Общие принципы лучевой терапии 2 page

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов 465

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Таблица 28.4 (окончание). Отдаленные результаты дистанционной лучевой терапии при раке предстательной же­лезы

(—) — не известно.

"Через 4 года.

⁶ Средняя длительность наблюдения 9 лет.

^в Норма ПСА < 4 нг/мл.

^гДлительность наблюдения 9—13 лет, наблюдение продолжается.

^д Средняя длительность наблюдения 12,4 года.

'Уровень ПСА не оценивался.

^ж Норма ПСА < 1 нг/мл.

Roach M, Wallner К: Prostate cancer. In: Leibel SA, Phillips TL (eds): Textbook of Radiation Oncology. Saunders, 1998.

4-я группы). Синергизм действия ионизирующего излу­чения и полной андрогенной блокады объясняется, ве­роятно, ускорением апоптоза, хотя возможен и за счет разных механизмов. Не исключено, что это ускоряет ги­бель клеток в неоднородных опухолях, состоящих из гормонально-зависимых и гормонально-независимых клеток. Таким образом, становится понятно, почему комбинация гормональной и лучевой терапии эффек­тивна не у всех больных.

Трехмерная конформная лучевая терапия

Некоторые причины рецидивов, подробно перечислен­ные в табл. 28.6, в ряде клиник устранили, используя при планировании лучевой терапии КТ для трехмерной ре­конструкции малого таза. Трехмерная конформная луче­вая терапия — сложнейший способ подведения высоких

доз ионизирующего излучения к объему мишени при го­раздо более щадящем по сравнению со стандартной лу­чевой терапией отношении к нормальным тканям. На рис. 28.3 представлены поля облучения и объем мишени при трехмерной конформной лучевой терапии по поводу рака предстательной железы, на рис. 28.4 — трехмерная реконструкция объема мишени при облучении с левого бокового поля, на рис. 28.5 — изодозные кривые, нало­женные на томограммы в сагиттальной и горизонталь­ной плоскостях, при облучении с 7 полей. На рис. 28,6 представлены кривые «доза—объем», наглядно демонся рирующие достоинства трехмерной конформной лучевой терапии. По сравнению со стандартной лучевой терапией (с 4 противолежащих полей с добавлением ротации) при трехмерной конформной лучевой терапии доза, погш щенная 50% объема прямой кишки, снижается на 30%,

Таблица 28.5. Результаты хирургического лечения и дистанционной лучевой терапии при раке предстательной железы в зависимости от уровня ПСА^а

У больных, которым проводилось хирургическое лечение, лимфоузлы, как правило, были не поражены, а опухоли были более высо-1 кодифференцированными и более ранних стадий, чем у больных, которым проводилась лучевая терапия. Указаны средние значения,! в скобках — диапазон.

В большинстве исследований исключены больные с поражением лимфоузлов и повышением уровня ПСА после лечения более 0,2-0,6 нг/мл.

⁸ Включены только больные с поражением лимфоузлов, опухолями ТЗ—4 и повышенным более 1,0—4,0 нг/мл или нарастающим урон нем ПСА после лечения. Roach M, Wallner К: Prostate cancer. In: Leibel SA, Phillips TL (eds): Textbook of Radiation Oncology. Saunders, 1998.

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Таблица 28.6. Причины неэффективности стандартной лучевой терапии и профилактика рецидивов рака предстательной железы

Причины рецидивов

1. Неправильное определение объема мишени:

а) размеры полей слишком малы, или их нижняя граница
находится слишком высоко;

б) в поля облучения не входят семенные пузырьки

2. Низкая суммарная очаговая доза:

а) мнение о том, что облучение в суммарной очаговой до­
зе 65—70 Гр достаточно для излечения;

б) запланированная доза не подведена из-за технических
трудностей или лучевых реакций со стороны нормаль­
ных тканей

3. Занижение стадии (невыявленная диссеминация)
Профилактика рецидивов

1, Правильное определение объема мишени: планирование полей с помощью трехмерной реконструкции объема мише­ни по КТ и ретроградным цистоуретрограммам (трехмерная конформная лучевая терапия)

2, Подведение достаточной суммарной очаговой дозы

3, Более точное определение стадии, определение уровня ПСА и индекса Глисона до лечения

Ввиду явных преимуществ трехмерную конформную лу­чевую терапию уже считают стандартным методом лече­ния рака предстательной железы во многих крупных клиниках. Поскольку при этой методике нормальные пани получают меньшую дозу ионизирующего излуче­ния, снижается и риск лучевых повреждений, что пред­ставляет собой еще одно преимущество трехмерной кон-

формной лучевой терапии. Это позволит повысить сум­марную очаговую дозу и, возможно, эффективность ле­чения. По данным Онкологического центра Фокс-Чейз, Калифорнийского университета (Сан-Франциско), Ме­мориального онкологического центра Слоуна и Кетте­ринга и Онкологического центра М. Д. Андерсона, уве­личение суммарной очаговой дозы чаще сопровождается нормализацией уровня ПСА в сыворотке (табл. 28.9). Судя по первым результатам, повышение суммарной очаговой дозы на ] 0% позволит снизить частоту реци­дивов на 20%.

Максимальная поглощенная доза ионизирующего из­лучения зависит от его переносимости нормальными тканями. В табл. 28.10 приведены данные нескольких проведенных недавно контролируемых клинических ис­пытаний, в которых было изучено повышение суммар­ной очаговой дозы при дистанционной лучевой терапии по поводу рака предстательной железы. В двух из них не было получено различий в частоте ранних лучевых реак­ций после трехмерной конформной и стандартной луче­вой терапии. Что особенно важно, в отдаленные сроки после трехмерной конформной лучевой терапии реже наблюдался лучевой проктит. В клиническом испыта­нии, проведенном в Онкологическим центре М. Д. Ан­дерсона, при трехмерной конформной лучевой тера­пии суммарную очаговую дозу повышали до 78 Гр, при стандартной лучевой терапии она составляла 70 Гр. Статистически значимых различий в частоте рециди­вов и общей выживаемости отмечено не было, однако длительность наблюдения за больными в этом исследо­вании слишком мала. В настоящее время Исследова­тельская группа по лучевой терапии злокачественных

Рисунок 28.3.Трехмерная конформная лучевая терапия при раке предстательной железы (облучение с 7 полей). А. Разметка по-кй на коже. Б. Контрольная томограмма для уточнения положения головок бедренных костей и лобкового симфиза. Непрерыв-войлинией обведены предстательная железа и семенные пузырьки.

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Рисунок 28.4.Трехмерная реконструкция контуров прямой кишки, предстательной железы, семенных пузырьков и лу­ковицы полового члена в левой боковой проекции.

опухолей проводит I и II фазу клинических испытаний трехмерной конформной лучевой терапии при раке предстательной железы. Их цель — установить макси­мальную суммарную очаговую дозу ионизирующего из-

лучения, которую можно подвести с помощью данной методики. По предварительным данным, при сравне­нии с ретроспективными результатами стандартной лу­чевой терапии трехмерная конформная лучевая терапш! позволяет довести суммарную очаговую дозу до 80 Гр при более низкой частоте поздних лучевых реакций.

Контактная лучевая терапия

Место стандартной дистанционной лучевой терапия при раке предстательной железы постепенно занимают! другие методы. Один из них — контактная лучевая тера-1 пия. Ее главное преимущество —- возможность подведе­ния очень высокой дозы ионизирующего излучения к ограниченному объему и сокращение длительности лу-1 чевой терапии. Современные методы лучевой диагно­стики обеспечивают контроль во время имплантации источников ионизирующего излучения, тем самым из­бавляя больного от операции. В недавних клинически испытаниях введение источников ионизирующего из­лучения контролировали с помощью КТ и УЗИ рек­тальным датчиком. Трансректальное введение источ­ников ионизирующего излучения под контролем УЗИ было впервые применено в 1980 г. в Северо-Западном онкологическом институте. При этом частота импотен­ции и лучевого повреждения мочевых путей оказалась ниже, а стоимость лечения меньше, чем открытой им­плантации источников, не говоря уже об удобстве этой методики для больных. Постоянные источники иони­зирующего излучения используются, как правило, га лучевой терапии в режиме LDR и подведения более вы­сокой суммарной очаговой дозы. На рис. 28.1 представ­лено внутритканевое распределение ^|251, имплантиро-

Рисунок28.5. Изодозные кривые, наложенные на томограммы го трехмерную конформную лучевую терапию (облучение с 7 п< ные кривые в горизонтальной плоскости.

малого таза больного раком предстательной железы, получающе-шей). А. Изодозные кривые в сагиттальной плоскости. Б. Из»

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Рисунок 28.6. Кривые «доза—объем» для прямой кишки при стандартной (облучение с 4 противолежащих полей с добавле­нием двухосевой ротации с углом качания 120°) и трехмерной конформной лучевой терапии (облучение с 6 полей с частич­ной защитой блоками) при раке предстательной железы.

ванного в предстательную железу под контролем УЗИ ректальным датчиком.

Из старых публикаций следует, что внутритканевая лучевая терапия с использованием постоянных источ­ников ионизирующего излучения менее эффективна, чем дистанционная. В более поздних работах показано, что результаты лечения можно улучшить, проводя им­плантацию под контролем УЗИ ректальным датчиком или КГ. В табл. 28.11 представлены результаты 5 клини­ческих испытаний, в которых сравнивали результаты внутритканевой и дистанционной лучевой терапии, а также комбинированного лечения рака предстательной железы. В 4 из них у больных с низким риском смерти от рака предстательной железы (Т1— 2а, уровень ПСА не более 10 нг/мл, индекс Глисона не более 6) результаты внутритканевой и дистанционной лучевой терапии ста­тистически значимо не отличались. Однако у больных с

умеренным и высоким риском смерти от рака предста­тельной железы (уровень ПСА более 10 нг/мл, индекс Глисона более 7) и радикальная простатэктомия, и дис­танционная лучевая терапия оказались эффективнее внутритканевой лучевой терапии. В одном из этих кли­нических испытаний внутритканевая лучевая терапия оказалась эффективнее дистанционной. Однако у всех больных, получавших дистанционную лучевую тера­пию, был высокий риск смерти от рака предстательной железы, а суммарная очаговая доза составила только 66 Гр.

В настоящее время в Калифорнийском университете (Сан-Франциско) и большинстве крупных клиник при умеренном и высоком риске смерти от рака предстатель­ной железы (3-я и 4-я группа, табл. 28.7) дистанционную лучевую терапию сочетают с внутритканевой. Преиму­щества этой тактики подтверждены в ретроспективном исследовании — результаты сочетанной лучевой терапии у больных с крайне высоким риском, определенным по индексу Глисона, уровню ПСА и индексу Т, оказались несколько лучше, чем результаты внутритканевой луче­вой терапии. Казалось бы, увеличение риска смерти от рака предстательной железы должно ухудшать результа­ты лечения. Тем не менее была отмечена тенденция к повышению 10-летней безрецидивной выживаемости у больных 2-й группы по сравнению с больными 1-й груп­пы риска (р = 0,09). Общая выживаемость в обеих груп­пах статистически значимо не отличалась. Сторонники контактной лучевой терапии при раке предстательной железы утверждают, что внутритканевая лучевая тера­пия вызывает меньше осложнений, чем трехмерная кон­формная. Однако результаты клинического испытания, проведенного в Мемориальном онкологическом центре Слоуна и Кеттеринга, заставили усомниться в этом.

Таким образом, внутритканевая лучевая терапия как самостоятельный метод лечения показана больным с низким риском смерти от рака предстательной железы, когда опухоль ограничена предстательной железой или имеется очаговое прорастание капсулы. Из-за быстрого падения мощности дозы при высоком риске смерти от

Габлица 28.7. Выживаемость, определяемая опухолью, в зависимости от риска смерти от рака предстательной келезы у больных, получавших только лучевую терапию (контролируемые клинические испытания Исследова-гельской группы по лучевой терапии злокачественных опухолей, 1975—1992 гг.)

'Группа 1 — индекс Глисона, равный 2—5, при любом Т или индекс Глисона, равный 6, и Т1— 2Nx. Группа 2 — индекс Глисона, рав­ный 6, иТЗНхилиТлюбойМ1 или индекс Глисона, равный 7, иТ1—2Nx. Группа 3 — индекс Глисона, равный 7, и Т3№или ТлюбойМ или индекс Глисона, равный 8—10, иТ1—2Nx. Группа 4 — индекс Глисона, равный 8—10, иТЗШили ТлюбойТЧК ⁶Вскобках указан 95% доверительный интервал.

Roach M et al.: Prognostic subgroups predict disease specific survival for men treated with radiotherapy alone on radiation therapy oncology group (RTOG) prostate cancer trials. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, 34th Annual Meeting. Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 1998; 17:312a.

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Таблица 28.8. Эффективность дистанционной лучевой терапии с полной андрогенной блокадой и без нее приг. ке предстательной железы

А вторы

Исследование

Результаты

Pilepich и соавт. (1998)

Laverdiere и соавт. (1997)

Bella и соавт. (1997)

Дистанционная лучевая терапия по сравнению с дистанционной лучевой терапией и полной андро­генной блокадой за 2 мес до и во время лучевой те­рапии

Дистанционная лучевая терапия по сравнению с дистанционной лучевой терапией и неоадъювант-ной гормональной терапией (полная андрогенная блокада в течение 3 мес) по сравнению с дистанци­онной лучевой терапией, неоадъювантной (3 мес) и адъювантной гормональной терапией (10,5 мес) Дистанционная лучевая терапия по сравнению с дистанционной лучевой терапией, неоадъювантной (аналоги гонадолиберина, 1 мес) и адъювантной (3 года) гормональной терапией"

Наблюдение в течение 8 лет. Частота излечения пер­вичной опухоли 51 и 63% соответственно (р = 0,002), Частота метастазов 48 и 34% (р = 0,03). Доля больньи без признаков прогрессирования 23 и 35% (р < 0,002). Общая выживаемость 43 и 51% (р = 0,22) Частота выявления опухоли при биопсии через 2 го­да после лечения: 65, 30 и 5% соответственно. Пери­од наблюдения слишком короток для оценки выжи­ваемости

Частота излечения первичной опухоли — 77 и 97% соответственно (р < 0,001). Безрецидивная выживае­мость 48 и 85% (р < 0,001). Общая выживаемость62и 79% (р = 0,001)

^а III фаза клинических испытаний, проводимых Европейской организацией по исследованиям и лечению злокачественных опухолей.

рака предстательной железы или местнораспространен-ной опухоли внутритканевую лучевую терапию лучше сочетать с дистанционной. Это позволяет воздейство­вать на микрометастазы.

Растет интерес к временным высокодозным источни­кам ионизирующего излучения для внутритканевой лу­чевой терапии. Преимущество временных источников ионизирующего излучения — снижение лучевой нагруз­ки на медицинский персонал и возможность коррекции неправильно расположенного источника. Хотя приме­нение временных источников ионизирующего излуче­ния может оказаться более эффективным, в целом оно чаще сопровождается осложнениями и требует госпита­лизации на период лечения. ¹⁹²1г — единственный радио-

активный изотоп, применяемый в качестве временного источника для внутритканевой лучевой терапии при раке предстательной железы. Делать окончательные выводыо достоинствах высокодозных источников ионизирующе­го излучения из-за малого числа больных и недостаточ­ной длительности наблюдения пока рано. Тем не менее есть основания полагать, что в руках опытных специали­стов этот метод может по показаниям применяться при раке предстательной железы.

Применение нейтронов, протонов и тяжелых заряженных частиц

Считается, что противоопухолевое действие ионизи­рующего излучения дозозависимо. К сожалению, после

Таблица 28.9. Ретроспективные исследования эффективности различных доз дистанционной лучевой терапии при раке предстательной железы

Авторы

Исследование

Характеристики больных Примечания

Hanks (1996) Ретроспективное исследование, про-

веденное Онкологическим центром Фокс-Чейз

Roach (1996) Ретроспективное исследование,

50 больных

Zelefsky (1998) Ретроспективное исследование, про­веденное Мемориальным онкологиче­ским центром Слоуна и Кеттеринга

Pollack (1997) Ретроспективное исследование, про­веденное Онкологическим центром М. Д. Андерсона

Fiveash (1998) Кооперированное ретроспективное исследование

Lyons (1998) Ретроспективное исследование, про-

веденное Кливлендской клиникой

Уровень ПСА > 10 нг/мл

Индекс Глисона 8— 10

Все группы риска смерти от рака предстательной железы

Все больные

Индекс Глисона 8—10

Все больные

Трехмерная конформная лучевая терапия с 4 полей

Результаты лучше при суммарной очаго­вой дозе более 71,5 Гр Увеличение суммарной очаговой дозы повышало эффективность лечения боль­ных с умеренным и высоким риском смерти от рака предстательной железы Результаты лучше при суммарной очаго­вой дозе более 67 Гр

Увеличение суммарной очаговой дозы повышало эффективность лечения при опухолях Т1—2

Результаты лучше при суммарной очаго­вой дозе более 71,5 Гр

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Таблица 28.10. Результаты контролируемых клинических испытаний трехмерной конформной лучевой терапии при раке предстательной железы

Авторы

Клиника

Исследование

_Рез^штзты_

Pollack (1996) Онкологический центр М. Д. Ан- III фаза

дерсона

Nguyen (1998) Онкологический центр М. Д. Ан- III фаза

дерсона

Tait (1997) Марсденский Королевский гос- III фаза

питаль

Dearnaley (1999) Марсденский Королевский roc- III фаза

питаль

Zelefsky (1998) Мемориальный онкологический I—II фаза (повышение

центр Слоуна и Кеттеринга суммарной очаговой дозы)

Michalski (1998) Исследовательская группа по лу- Кооперированное,

чевой терапии злокачественных I—II фаза (повышение

опухолей суммарной очаговой дозы)

Различий в частоте ранних лучевых реак­ций нет

Уменьшение частоты поздних лучевых ре­акций

Различий в частоте ранних лучевых реак­ций нет

Снижение частоты позднего лучевого проктита

При сравнении с ретроспективными дан­ными переносимость высоких суммарных очаговых доз лучше

При сравнении с ретроспективными дан­ными переносимость высоких суммарных очаговых доз лучше

какой дозы ее повышение уже не усиливает противо­опухолевый эффект, не известно. Трехмерная конформ­ная лучевая терапия преследует три взаимосвязанных цели: 1) более точное подведение ионизирующего излу­чения к объему мишени, 2) безопасное подведение вы­соких доз ионизирующего излучения и 3) уменьшение лучевого повреждения нормальных тканей при высоко-дозном облучении. Альтернативу дистанционной луче­вой терапии (традиционно у -терапии) представляет об-