Мочевой резервуар и искусственный мочевой пузырь 5 page

Глава 27. Химиотерапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

рецидивы опухоли часто требуют проведения паллиа­тивного лечения. У больных, ранее получавших луче­вую терапию, с этой целью может использоваться хи­миотерапия.

ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ

ЯИЧКА

Лечение герминогенных опухолей яичка совершенство­валось медленно, но целенаправленно, и в итоге 5-лет­няя выживаемость достигла 80—85%. Сегодня герми-ногенные опухоли яичка представляют собой пример излечимых злокачественных опухолей. Тем не менее в их лечении остаются нерешенные задачи. Поскольку гер-миногенные опухоли яичка наблюдаются преимущест­венно у молодых, после излечения высок риск поздних осложнений химиотерапии. Кроме того, несмотря на очень высокую выживаемость, 15—20% больных изле­чить не удается. Как уже отмечалось выше, очень важно определять распространенность опухоли и риск прогрес-сирования, чтобы не подвергать осложнениям химиоте­рапии больных с низким риском прогрессирования и проводить химиотерапию, если вероятность прогресси­рования высока.

При герминогенных опухолях яичка чаще всего при­меняют комбинацию ВЕР, предложенную в Универси­тете штата Индиана: цисплатин, 20 мг/м"/сут в/в в тече­ние 5 сут, этопозид, 100 мг/м²/сут в/в в течение 5 сут, и блеомицин, 30 мг/сут в/в на 2, 9 и 16-е сутки. На первые 5 сут больных часто приходится госпитализировать. Кур­сы повторяют каждые 3 нед. Похожая комбинация, но без блеомицина — ЕР.

Герминогенные опухоли яичка ранних стадий

На первом этапе лечения герминогенных опухолей яич­ка выполняется орхифуникулэктомия. При семиноме I—IIA стадий затем проводится лучевая терапия, при несеминомных герминогенных опухолях яичка выпол­няется забрюшинная лимфаденэктомия или проводит­ся наблюдение. Проведение химиотерапии вместо за-брюшинной лимфаденэктомии или лучевой терапии при герминогенных опухолях яичка I стадии остается предметом исследований и к широкому применению пока не рекомендуется. Если состояние лимфоузлов по данным ревизии во время операции и послеоперацион­ного гистологического исследования соответствует ин­дексам N0—1, адъювантную терапию не проводят. При опухолях N2 после операции проводят 2 курса химиоте­рапии комбинациями ЕР или ВЕР. Пятилетняя безреци­дивная выживаемость после адъювантной химиотерапии составляет 96%. Риск прогрессирования без адъювант­ной химиотерапии составляет 40%. В большинстве слу­чаев полной ремиссии удается добиться 3—4 курсами хи­миотерапии. Показания к адъювантной химиотерапии после забрюшинной лимфаденэктомии определяют ин-

дивидуально, в зависимости от риска прогрессирова­ния.

Герминогенные опухоли яичка поздних стадий

При герминогенных опухолях яичка поздних стадий по­сле орхифуникулэктомии обязательно проводят поли­химиотерапию. Она показана при семиноме ПВ—III ста­дий, несеминомных герминогенных опухолях яичка N3 и Ml и при большинстве опухолей S3. Полная ремиссия наблюдается примерно у 80% больных, длительный без­рецидивный период (свидетельствует о благоприятном прогнозе) — у 70%. Однако, несмотря на все достижения в лечении герминогенных опухолей яичка, у 20—30% больных с опухолями поздних стадий прогноз остается неблагоприятным. В связи с этим была предпринята по­пытка установить факторы, определяющие риск про­грессирования в этой группе больных.

В результате была выработана следующая классифи­кация. Согласно ей, при несеминомных герминогенных опухолях к группе низкого риска прогрессирования от­носятся больные, у которых первичная опухоль лока­лизуется в яичке или забрюшинном пространстве, нет отдаленных метастазов, кроме метастазов в легкие, и невысокие уровни опухолевых маркеров. Критерии от­несения к группе умеренного риска такие же, но уровни опухолевых маркеров несколько выше. К группе высо­кого риска прогрессирования относятся больные с гер-миногенными опухолями средостения, отдаленными метастазами в печени, костях, головном мозге или дру­гих органах, кроме легких, а также больные с высокими уровнями опухолевых маркеров. Пятилетняя выживае­мость при низком риске прогрессирования составляет 92%, умеренном — 80%, высоком — 48%. В силу биоло­гических особенностей риск прогрессирования семи-номы либо низкий (первичная опухоль любой локали­зации, нет отдаленных метастазов, кроме метастазов в легкие), либо умеренный (первичная опухоль любой локализации, с отдаленными метастазами, кроме мета­стазов в легкие). Пятилетняя выживаемость при низком риске прогрессирования 86%, при умеренном — 72%.

Понятно, что улучшить результаты лечения больных с низким риском прогрессирования вряд ли удастся, по­этому максимум усилий нужно направить на разработку менее токсичных, но столь же эффективных комбина­ций цитостатиков. В клинических испытаниях изучена эффективность комбинаций без блеомицина, комбина­ций, в которых цисплатин заменен на карбоплатин, и возможности уменьшения числа курсов химиотерапии.

Перспективы лечения больных с высоким риском про­грессирования не обнадеживают, ведь только у 38—62% из них наступает полная ремиссия. Таким образом, если главная задача лечения больных с низким риском про­грессирования — снижение токсичности, то при высо­ком риске прогрессирования — это повышение эффек­тивности. В клинических испытаниях изучаются один

Глава 27. Химиотерапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

из двух подходов или их комбинация: первый — приме­нение препаратов, доказавших свою эффективность при паллиативном лечении, второй — использование высо-кодозной химиотерапии.

Таким образом, сейчас при герминогенных опухолях яичка с низким риском прогрессирования общеприня­тым является применение комбинаций ВЕР (3 курса) или ЕР (4 курса). Единой точки зрения на лечение боль­ных с герминогенными опухолями яичка с высоким рис­ком прогрессирования нет. Во многих клиниках им на­значают комбинацию ВЕР (4 курса). При любой воз­можности этих больных нужно включать в клинические испытания.

Хирургическое лечение и экспериментальные схемы химиотерапии

Больным с герминогенными опухолями яичка поздних стадий после химиотерапии нередко проводится хи­рургическое лечение. После химиотерапии остаточные объемные образования отмечаются у 10—20% больных с несеминомными герминогенными опухолями яичка и почти у 80% больных семиномой. Показания к удале­нию этих образований неоднократно пересматривались. За редкими исключениями, операция не показана при стойком повышении уровней опухолевых маркеров в сыворотке. Если же операция показана, то ее обычно вы­полняют в первые 1—2 мес после окончания химиотера­пии. Нельзя забывать, что у всех больных, получавших блеомицин (независимо от того, есть у них пневмоскле-роз или нет), повышается риск токсического действия кислорода на легкие. Анестезиологу нужно выяснить, получал ли больной блеомицин, и поддерживать фрак­ционную концентрацию кислорода во вдыхаемой газо­вой смеси на минимальном уровне на протяжении всей операции. Больным, у которых при гистологическом исследовании операционного материала обнаружена опухоль, обычно назначают еще 2 курса химиотерапии, хотя целесообразность такого подхода пока не доказана. Если примерно 80% больных с герминогенными опу­холями яичка в настоящее время излечиваются, то 20% неизбежно погибают либо из-за неэффективности хи­миотерапии, либо из-за прогрессирования заболева­ния после полной ремиссии. Прежде чем применять экспериментальные схемы химиотерапии, нужно разо­браться, что у больного — прогрессирование или пер­вичная, резистентная к химиотерапии опухоль. Исклю­чают ложноположительные результаты исследования уровней (3-субъединицы ХГ и а-фетопротеина и изме­нения на рентгенограммах грудной клетки, обуслов­ленные блеомицином. Если опухоль не увеличивается или увеличивается медленно, особенно на фоне ста­бильных уровней опухолевых маркеров, следует думать о зрелой тератоме. Комбинации на основе ифосфамида и высокодозная химиотерапия эффективны примерно у 25% больных с прогрессированием и резистентными к стандартной химиотерапии герминогенными опухоля­ми яичка.

РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Местнораспространенные опухоли

Появление комбинаций цитостатиков, эффективных при диссеминированном раке мочевого пузыря, привело к бо­лее широкому использованию химиотерапии в комплекс­ном лечении местнораспространенных опухолей этой локализации. При крупных неоперабельных опухолях мочевого пузыря (ТЗЬ—4N1—3) проводят неоадъювант-ную химиотерапию. Она уменьшает размеры опухоли, превращая ее тем самым в операбельную. Неоадъювант-ную химиотерапию проводят также при операбельном ра­ке мочевого пузыря с глубокой инвазией мышечной обо­лочки для устранения микрометастазов до радикальной цистэктомии. Нужно помнить, что по данным гистологи­ческого исследования полная ремиссия после неоадъю-вантной терапии наступает не более чем у 30—40% боль­ных, поэтому предстоящая операция обязательно должна быть радикальной. В Европейском клиническом испыта­нии преимущества неоадъювантной терапии при раке мочевого пузыря не доказаны. Результаты крупного ко­оперированного кинического испытания, проводимого в США, ожидаются в скором времени.

Согласно другой точке зрения, при инвазивных опу­холях мочевого пузыря и высоком риске прогрессиро­вания следует проводить адъювантную химиотерапию. В клинические испытания адъювантной химиотерапии включали в основном больных с опухолями рТЗЬ—4. В ряде небольших контролируемых клинических испы­таний была доказана эффективность различных схем адъювантной химиотерапии. Крупных кооперирован­ных исследований пока не проводилось.

При инвазивных опухолях мочевого пузыря предла­гается применять также комбинацию химио- и лучевой терапии. Сторонники метода указывают на то, что он позволяет избежать радикальной цистэктомии. Обычно больным проводят 2 курса химиотерапии, а затем луче­вую терапию, во время которой назначается цисплатин в качестве радиосенсибилизирующего средства. Эта так­тика, возможно, применима при небольших опухолях ранних стадий. Хотя отдаленные результаты этого ме­тода лечения еще не известны из-за слишком коротко­го периода наблюдения, по предварительным данным, примерно у трети больных отмечен длительный безре­цидивный период при сохранении функционирующего мочевого пузыря.

Диссеминированные опухоли

Успехи в химиотерапии диссеминированного рака мо­чевого пузыря объясняются применением цисплатина. Чаще всего используют комбинации CMV и MVAC. В целом, эти схемы эффективны примерно в 50—60% слу­чаев, полная ремиссия наблюдается у 20—30% больных. Медиана продолжительности жизни больных с диссе-минированным раком мочевого пузыря после примене-

Глава 27. Химиотерапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

ния этих комбинаций — 8—14 мес. Вопреки ожиданиям 5-летняя выживаемость после применения комбинации MVAC не достигает 10%. Хотя прямого сравнения ком­бинаций CMV и MVAC не проводилось, их эффектив­ность, видимо, примерно одинакова. Применение обеих комбинаций часто сопровождается угнетением крове­творения. Использование колониестимулирующих фак­торов позволяет выдерживать режим лечения, хотя не из­вестно, приводит ли это к улучшению его результатов.

Недавно обнаружено, что при переходноклеточном раке эффективны карбоплатин, паклитаксел и гемцита-бин. Паклитаксел и гемцитабин применяются как само­стоятельно, так и в комбинациях. Изучаются комбина­ции цисплатина с гемцитабином и карбоплатина с пак-литакселом. Первые результаты свидетельствуют, что новые комбинации менее токсичны, чем MVAC. Разли­чия в эффективности станут известны только после за­вершения контролируемых клинических испытаний.

РАК ПОЧКИ

Результаты лечения диссеминированного рака почки неутешительны. Цитостатиков, эффективных при этой опухоли, почти нет, а те, которые дают хоть какой-то эф­фект, слишком токсичны. В связи с этим клинические испытания адъювантной и неоадъювантной химиоте­рапии при раке почки не проводились. Крупное кли­ническое испытание эффективности препаратов интер­ферона а в качестве адъювантной терапии у больных с высоким риском прогрессирования пока не законче­но. Неоадъювантная химиотерапия находится на ста­дии экспериментального изучения.

Диссеминированный рак почки относительно рези­стентен к химиотерапии. Монохимиотерапия винбла-стином эффективна у 10—20% больных. Однако к винб-ластину часто возникает резистентность, возможно, из-за суперэкспрессии гена MDR1 при раке почки. Продукт ге­на MDR1 — мембранный Р-гликопротеид, который ак­тивно выводит из клеток многие цитостатики, в том чис­ле и винбластин. По данным некоторых авторов, при раке почки в 20—25% случаев эффективен флоксуридин (2-недельные постоянные в/в инфузии каждые 4 нед). Препарат хорошо переносится больными.

Рак почки — одна из немногих злокачественных опу­холей, при которых эффективны иммуномодуляторы. Так, эффективность препаратов интерферона а при ра­ке почки не очень высока, но несомненна. Согласно первым данным, монотерапия этими препаратами вы­зывала ремиссию у 30% больных. Однако позже, по дан­ным крупных клинических испытаний, оказалось, что их эффективность не превышает 15%. Кроме того, пре­параты интерферона а часто вызывают побочные эф­фекты: лихорадку, озноб, миалгию и недомогание. Бы­вает, что через несколько месяцев лечения побочные эффекты уменьшаются. Перед назначением препаратов интерферона а определяют соотношение пользы и рис­ка их применения.

При диссеминированном раке почки хорошо изучены препараты ИЛ-2. Механизм действия ИЛ-2 отчасти объ­ясняется тем, что он стимулирует Т-, В- и NК-лимфоциты и ускоряет их пролиферацию. Комбинация препаратов ИЛ-2 с LAK-клетками и стимулированными ИЛ-2 лим­фоцитами, инфильтрирующими опухоль, не повышает эффективность препаратов ИЛ-2. В высоких дозах препа­раты ИЛ-2 эффективны в 15—25% случаев. Любопытно, что в 8—10% случаев наступает длительная полная ремис­сия. При тщательном отборе больных при применении препаратов ИЛ-2 вероятно излечение. Препараты ИЛ-2 довольно токсичны, поэтому до лечения больных нужно тщательно обследовать. В высоких дозах она вызывают лихорадку, озноб, артериальную гипотонию и повышен­ную проницаемость капилляров. Может потребоваться лечение в условиях отделения реанимации, так как ар­териальная гипотония бывает тяжелой и часто требует введения вазопрессорных средств. При метастазах в го­ловной или спинной мозг препараты ИЛ-2 противопо­казаны из-за риска отека вокруг опухоли и связанных с ним осложнений. Другие противопоказания — ишеми-ческая болезнь сердца, хронические болезни почек и легких из-за риска инфаркта миокарда, ОПН и дыха­тельной недостаточности. У больных, получающих пре­параты ИЛ-2, повышен риск инфекционных осложне­ний, особенно вызванных Staphylococcus spp.

Несмотря на выраженную токсичность, препараты ИЛ-2 могут излечить отдельных больных диссеминиро-ванным раком почки. В нескольких клинических испы­таниях были получены обнадеживающие результаты при п/к введении этих препаратов в низких дозах и при при­менении комбинаций этих препаратов с препаратами ин­терферона а, а также с фторурацилом или флоксуриди-ном. То же можно сказать о комбинациях фторурацилаи флоксуридина с препаратами интерферона а. Сейчас при диссеминированном раке почки исследуют и другие методики иммунотерапии, например аутологичные лим­фоциты, иммунизированные in vitro опухолевыми анти­генами, и противоопухолевые вакцины. Возможно, эти методы лечения будут сопровождаться побочными дей­ствиями реже, чем применение препаратов ИЛ-2.

Хотя и сторонники, и противники паллиативной нефр-эктомии приводят убедительные доводы в свою пользу, нужна ли больным диссеминированным раком почки нефрэктомия до медикаментозного противоопухолево­го лечения или нет, не известно. До окончания текущих кооперированных клинических испытаний рекомендо­вать такую тактику лечения для широкого применения нельзя.

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, РЕЗИСТЕНТНЫЙ К ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Химиотерапия диссеминированного рака предстатель­ной железы, резистентного к гормональной терапии,

Глава 27. Химиотерапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

дает неутешительные результаты. В то же время почти утрети больных с прогрессированием на фоне полной андрогенной блокады после отмены антиандрогена уровень ПСА в сыворотке снижается. Следовательно, прежде чем начать другой вид медикаментозного про­тивоопухолевого лечения, нужно отменить антианд-роген. Как уже отмечено, оценить эффективность ле­чения у больных, единственным проявлением заболе­вания у которых являются метастазы в кости, бывает трудно. Как показали обширные исследования, при этом в какой-то мере можно ориентироваться на уро­вень ПСА в сыворотке. Быстрое и значительное (бо­лее чем на 50%) снижение уровня ПСА свидетельствует о благоприятном прогнозе жизни больного. Несмотря на это, нельзя забывать, что медиана продолжительно­сти жизни больных с момента выявления резистентно­сти рака предстательной железы к гормональной тера­пии составляет 40—60 нед и пока ни один цитостатик или их комбинация не смогли повлиять на общую вы­живаемость. На сегодняшний день рак предстательной железы, резистентный к гормональной терапии, счи­тается неизлечимым.

Однако применение некоторых препаратов или их комбинаций вселяет некоторую надежду. В отдельных случаях не только значительно снижается уровень ПСА, но и уменьшаются отдаленные метастазы. Кроме того, химиотерапия часто уменьшает боль. Это особенно важ­но при неэффективности наркотических анальгетиков и глюкокортикоидов и противопоказаниях к лучевой терапии. Недавно для лечения прогрессирующего рака предстательной железы, резистентного к гормональной терапии, была официально одобрена комбинация ми-токсантрона (антрациклина широкого спектра дейст­вия) и преднизона. Эта комбинация уменьшает боль у 29% больных, а применение только преднизона — у 12%. Помимо уменьшения боли лечение митоксантро-ном и преднизоном улучшало качество жизни больных. Побочные эффекты были незначительными, инфекци­онные осложнения наблюдались менее чем в 2% случа­ев. Медиана продолжительности жизни больных при лечении преднизоном и комбинацией митоксантрона и преднизона составила около 1 года. Таким образом, ми-токсантрон умеренно эффективен при раке предста­тельной железы, резистентном к гормональной тера­пии, хотя и статистически значимо не продлевает жизнь больным.

Эстрамустин — препарат для приема внутрь, первона­чально разработанный для лечения гормонально-зави­симых злокачественных опухолей. Со временем в экспе­рименте обнаружили, что эстрамустин, вероятно, влияет на функцию микротрубочек и ядерных белков. Учитывая действие на микротрубочки, эстрамустин в низких до­зах комбинируют с другими препаратами, действующи­ми на цитоскелет, — винбластином, этопозидом и так-санами. В большинстве клинических испытаний уро­вень ПСА снижался в 40—60% случаев, токсичность бы­ла приемлемой.

Таблица 27.2. Химиотерапия рака предстательной же­лезы, резистентного к гормональной терапии

При раке предстательной железы, резистентном к гормональной терапии, могут быть эффективны не только комбинация митоксантрона с преднизоном, но и комбинация эстрамустина с другими препарата­ми. Большинство других комбинаций включает док-сорубицин и циклофосфамид (табл. 27.2).

Из вышеизложенного видно, что химиотерапия рака предстательной железы, резистентного к гормональной терапии, является сугубо паллиативной. Она показана больным с большой опухолью или быстролрогресси-рующим заболеванием при нормальной функции кост­ного мозга и удовлетворительном общем состоянии. Какая комбинация имеет преимущества перед другими, пока не ясно. Задача будущих контролируемых клини­ческих испытаний — сравнить различные комбинации цитостатиков и выяснить, способна ли какая-либо из них не только уменьшить симптомы, но и продлить жизнь больных. Понятно, что ввиду отсутствия действи­тельно эффективных схем лечения всем больным раком предстательной железы, резистентным к гормональной терапии, следует предлагать участие в клинических ис­пытаниях.

ЛИТЕРАТУРА

Bajorin DF, Bosl GJ: Bleomycin in germ cell tumor therapy: Not all regimens are created equal. (Editorial.) J Clin Oncol 1997; 15:1717.

Beyer J et al.: High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors: A multivariate analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 1996; 14:2638.

Beyer J et al.: Long term survival of patients with recurrent or refrac­tory germ cell tumors after high dose chemotherapy. Cancer 1997; 79:161.

Garrow GC, Johnson DH: Treatment of «good risk» metastatic testi­cular cancer. Semin Oncol 1992; 19:159.

Harker WG et al.: Cisplatin, methotrexate, and vinblastine (CMV): An effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell car-

Глава 27. Химиотерапия злокачественных опухолей мочевых путей и половыхо^тат

cinoma of the urinary tract: A Northern California Oncology Group study. J Clin Oncol 1985; 3:1463.

Hruchesky WJM et al.: Circadian-shaped infusions of floxuridine for progressive metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1990; 8:1504.

International Germ Cell Cancer Collaborative Group: International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic factor-based staging system for metastatis germ cell cancers. J Clin Oncol 1997; 15:594.

Kelly WK et al.: Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11:1566.

Oh WK, Kantoff PW: Management of hormone refractory prostate cancer: Current standards and future prospects. J Urol 1998; 160:1220.

Parkinson DR, Sznol M: High-dose interleukin-2 in the therapy of metastatic renal cell carcinoma. Semin Oncol 1995; 22:61.

Pienta KJ et al.: Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone refractory adenocarcinoma of the prostate. J Clin Oncol 1994; 12:2005.

Pont J et al.: Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: Long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol 1996; 14:441.

Small EJ, Srinivas S: The antiandrogen withdrawal syndrome: Expe­rience in a large cohort of unselected patients with advanced prostate cancer. Cancer 1995; 76:1428.

Small EJ, Vogelzang NJ: Second-line hormonal therapy for advanced prostate cancer: A shifting paradigm. J Clin Oncol 1997; 15:382.

Stadler WM, Vogelzang NJ: Low-dose interleukin-2 in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Semin Oncol 1995; 22:67.

Sternberg SN et al.: Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cis­platin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: Effica­cy and patterns of response and relapse. Cancer 1989; 64:2448.

Tannock 1 et al.: Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisoneor prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancenA Canadian randomized study with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14:1756.

Vaughn DJ et al.: Paclitaxel plus carboplatin in advanced carcinoma of the urothelium: An active and tolerable outpatient regimen. J Clin Oncol 1998; 16:255.

Williams SD et al.: Immediate adjuvant chemotherapy versusobser-1 vation with treatment at relapse in pathologic stage 11 testicular cancer. N Engl J Med 1987; 317:1433.

Williams SD et al.: Treatment of disseminated germ cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987; 316:1435.

Yagoda A, Abi-Rached B, Petrylak D: Chemotherapy for advanced renal cell carcinoma: 1983-1993. Semin Oncol 1995; 22:42.

28 Д^ж- Спейт, М. Роуч-третий