Специфическая диагностика лекарственной аллергии

Лекарственная аллергия — это повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Она чаще развивается у детей, страдающих аллергическими заболеваниями. Лекарственными аллергенами могут быть различные медикаменты. При этом они могут быть полноценными антигенами (АКТГ, инсулин, пирамидон и др.) или действуют по гаптенному механизму (антибиотики, сульфаниламиды и др.), то есть становятся полноценными антигенами после соединения с белками организма. Нередко аллергеном является не сам препарат, а продукты его метаболизма, которые могут быть общими в препаратах одной группы. Поэтому при гиперчувствительности к одному препарату другие из данной группы назначать не рекомендуется. Лекарственная аллергия может развиваться при любом пути введения лекарственного вещества в организм — парентеральном, оральном, интраназальном, в виде электрофореза, но чаще всего при инъекционном.
Лекарственная аллергия клинически проявляется в различных формах. А. Д. Адо (1976) выделяет три типа аллергических реакций на лекарства в зависимости от патогенетических особенностей и времени их развития: 1) реакции немедленного типа, возникающие в течение от нескольких минут до 1—2 часов (анафилактический шок, острая крапивница и отек Квинке, приступ бронхиальной астмы, острая гемолитическая анемия); 2) реакции подострого типа, развивающиеся в течение суток (агранулоцитоз и тромбоцитопения, лихорадка, медикаментозные сыпи, синдром Стивенса—Джонсона, синдром Лайелла); 3) реакции замедленного типа, развивающиеся в сроки от нескольких суток до 1—3 недель после введения лекарства (сывороточная болезнь, аллергические васкулиты и пурпуры, лимфоадениты, артриты, висцериты (аллергический гепатит, миокардит и др.)).
В диагностике лекарственной аллергии наибольшее значение имеет анамнез, который при данной патологии является высокоинформативным. При сборе анамнеза выявляются реакции в прошлом на введение лекарственных веществ, сывороток, вакцин. Обращается внимание на наличие грибковых заболеваний, которые способствуют развитию сенсибилизации к пенициллину. Из таблицы 2.17 видно, что положительный анамнез подтверждается другими тестами у 91,40% больных, в том числе у 76,34% — провокационным. Лишь у 8,60% анамнез оказался ложноположительным и у 4,01% — ложноотрицательным. При анализе ложноположительных данных анамнеза можно выделить три причины. Наиболее частой (в 41 из 67 случаев) была неправильная оценка родителями реакций, возникающих на, фоне введения нескольких препаратов. Они связывали эти реакции со всеми одномоментно получаемыми препаратами, а при аллергологическом обследовании выявлялась сенсибилизация к одному или нескольким. В других случаях (12) обострение заболевания, обусловленное пищевыми аллергенами, совпало с приемом лекарственных препаратов, которые были заподозрены в качестве причины заболевания. И наконец, у части больных (14), в основном экземой и нейродермитом, обострение заболевания было обусловлено не самим медикаментом, а пищевыми компонентами, входящими в их состав в качестве наполнителя, к которому у ребенка была повышена чувствительность, в частности к глюкозе. Подтверждением могут служить клинические примеры, представленные в таблице 2.18.
В первом примере, у ребенка Г. Б., в анамнезе отмечалась реакция в виде сыпи на одновременное введение пенициллина и стрептомицина. При аллергологическом обследовании выявлена сенсибилизация к пенициллину (положительный результат ЛкА, КСП, РЛЛ) и не подтверждена к стрептомицину (все тесты отрицательны). Таким образом, данные анамнеза о непереносимости стрептомицина оказались ложноположительными.

Во втором примере, у ребенка И. В., находившегося в соматическом отделении по поводу пневмонии и отита, на 3-й день лечения пенициллином возникли беспокойство, сухость кожи, мелкопапулезная сыпь на лице, туловище, конечностях, по поводу которых он был направлен в аллергологическое отделение на обследование с подозрением на «пенициллиновую» аллергию. Из анамнеза было выявлено, что лечение ребенка пенициллином проводится впервые и мать в период беременности контакта с данным препаратом не имела. В то же время обращало на себя внимание нерациональное питание кормящей матёри — неумеренное употребление яблок (по 1—2 кг в день), сладостей, что послужило основанием заподозрить также пищевую аллергию. Проведенное специфическое обследование с пенициллином и пищевыми аллергенами не подтвердило сенсибилизации к медикаменту (результаты РПК, РДТК оказались отрицательными), но выявило сенсибилизацию ко многим пищевым продуктам: яблокам (РПК + + +, РДТК-32%), моркови (РПК + + +, РДТК-35%), сахару (РПК++, РДТК—25%), коровьему молоку (РПК++, РДТК —20%), томатам (РПК + +, РДТК — 25%). На основании полученных данных было рекомендовано продолжить лечение пенициллином, но исключить из рациона матери выявленные аллергенные продукты. На фоне выполнения данных рекомендаций кожа очистилась от сыпи, что подтвердило отсутствие пенициллиновой аллергии и наличие сенсибилизации к пищевым аллергенам, попадающим ребенку через материнское молоко.
В третьем примере, у ребенка С. Я., мать заметила появление сыпи от употребления молока, сахара, аскорбиновой кислоты, димедрола и сульфаниламидов. Обследование с пищевыми и лекарственными аллергенами выявило у мальчика сенсибилизацию ко многим пищевым продуктам, в том числе к сахару и глюкозе, а из лекарственных — к сульфаниламидам. В то же время с витамином С и димедролом все диагностические тесты дали отрицательный результат. В последующем назначение данных препаратов без глюкозы переносилось ребенком хорошо. По-видимому, указание в анамнезе на сыпь после приема димедрола и аскорбиновой кислоты было обусловлено глюкозой, входящей в состав данных препаратов, к которой у ребенка была повышена чувствительность. Ложноотрицательный анамнез выявлялся преимущественно к тем препаратам, которые больной в прошлом неоднократно получал как будто без реакции. Подтверждением может служить клинический пример № 4.
У ребенка Л. А., страдающего бронхиальной астмой и нейродермитом, указаний в анамнезе на лекарственную аллергию не отмечалось. Однако после закапывания в ухо двух капель водного раствора фурацилина по поводу присоединившегося правостороннего отита через 5—7 минут появились зуд, гиперемия, отек правой ушной раковины, лица и шеи, то есть развилась острая аллергическая реакция в виде отека Квинке на фурацилин. Проведенные в последующем капельная кожная проба (ККП) и РЛЛ с фурацилином оказались резко положительными (+ + + + и 37% соответственно). При целенаправленном расспросе выяснилось, что девочка в прошлом часто использовала данный препарат в виде примочек по поводу нейродермита. Это, по-видимому, и способствовало развитию к нему вначале субклинической сенсибилизации, которая реализовалась в манифестную при повторном введении препарата. Данный пример демонстрирует ложноотрицательный анамнез у больной с высокой степенью сенсибилизации к фурацилину.
Таким образом, несмотря на высокую информативность лекарственного анамнеза, возможны ложноположительные и ложноотрицательные данные, что необходимо принимать во внимание при обследовании детей с подозреваемой лекарственной аллергией. В тех случаях, когда по анамнезу четко прослеживается связь появления аллергических симптомов с введением лекарственного препарата и исчезновение этих симптомов после его отмены, диагноз можно считать установленным. Симптомы лекарственной аллергии обычно исчезают в течение 2—5 дней после отмены «виновного» лекарства. Но если после его отмены симптомы держатся или рецидивируют, следует искать другие причины, в частности наличие пищевой аллергии, сочетающейся с лекарственной или даже исключающей ее, как это видно из второго примера. В этих случаях показаны дополнительные исследования, причем при лекарственной аллергии следует отдать предпочтение лабораторным иммунологическим тестам перед кожными пробами.

Проведение кожных проб при лекарственной аллергии требует большой осторожности, особенно внутрикожных, при постановке которых возможно развитие анафилактического шока. В связи с этим кожные пробы у больных лекарственной аллергией, особенно поливалентной, проводятся в специализированных аллергологических кабинетах и отделениях. Нецелесообразно проводить кожное тестирование с лекарственными веществами всем больным. Кожные пробы показаны больным, имеющим в анамнезе: 1) лекарственную аллергию; 2) предшествующий частый прием лекарственных препаратов, особенно одной группы; 3) грибковые заболевания. При этом мы рекомендуем использовать капельно-скарификационные пробы, поскольку диагностическая ценность капельной пробы очень низка из-за невысокой чувствительности. Среди 331 больного с лекарственной аллергией она оказалась положительной только у 4 и во всея случаях у больных с тяжелыми аллергическими реакциями в прошлом и настоящем. Вместе с тем в 62,76% случаев при ее отрицательных результатах имела место лекарственная сенсибилизация. Положительный результат капельно-скарификационной пробы (ККСП) коррелирует с комплексом других тестов и подтверждает лекарственную аллергию в 98,78% случаев, что указывает на ее высокую диагностическую ценность, причем высокоинформативными являются кожные реакции любой интенсивности (рис. 2.11).
Вместе с тем отрицательный результат ККСП не исключает наличия лекарственной аллергии, которая выявляется другими тестами в 30,55% случаев при отрицательных данных ККСП. Поэтому при подозреваемой по анамнезу лекарственной аллергии и отрицательной кожной пробе показаны другие диагностические методы, в частности лабораторные (PACT, РДТК, РЛЛ), и возможна РПК. Из таблицы 2.17 видно, что положительные результаты РПК, РДТК и РЛЛ коррелируют с комплексом других тестов и подтверждают лекарственную сенсибилизацию в 90,86% случаев, но их отрицательный результат не исключает ее наличия. В 35— 46% при их отрицательных результатах установлена другими тестами лекарственная аллергия. Ложноотрицательный результат КСП, РДТК и РЛЛ можно объяснить, по-видимому, низким уровнем антител в организме больных, поскольку у многих из них обследование проводилось в отдаленные после аллергических реакций сроки. Не исключено, что причиной ложноотрицательного результата некоторых тестов являлся неоднозначный патогенетический механизм: в одних случаях реагиновый, в других — цитотоксический и т. п.
Иммунологические тесты in vitro важны в диагностике лекарственной аллергии. Их преимущество состоит в том, что, во-первых, исключается необходимость введения лекарственного препарата больному (это не всегда безопасно); во-вторых, имеется возможность одномоментно исследовать чувствительность ко многим лекарственным препаратам; в-третьих, их можно использовать в любом детском лечебно-профилактическом учреждении для выявления потенциальных лекарственных аллергенов и подбора медикаментозных средств, необходимых для лечения. Это снижает риск развития тяжелых лекарственных осложнений. Особенно показана РЛЛ, которая очень проста в техническом выполнении, но высокоинформативна.
Провокационные тесты, обычно подъязычные, при подозреваемой лекарственной аллергии у детей проводятся редко, поскольку наличие положительного результата лабораторного теста или кожной пробы достаточно для подтверждения подозреваемой по анамнезу лекарственной аллергии. Провокационные подъязычные пробы показаны при расхождении данных положительного лекарственного анамнеза с отрицательным результатом кожных и лабораторных тестов. Абсолютным противопоказанием для проведения кожных и провокационных проб является перенесенный в прошлом анафилактический шок.

Таким образом, положительные результаты всех используемых тестов — ККСП, РПК, РДТК и РЛЛ — являются высокоспецифичными и высокоинформативными в диагностике лекарственной аллергии. Однако каждый из них может давать ложноположительный и ложноотрицательный результаты. В связи с этим рекомендуется параллельное проведение не менее двух тестов, важнейшими из которых являются анамнез и РЛЛ, совпадение их положительных результатов достоверно подтверждает наличие лекарственной сенсибилизации. В случаях их несовпадения или нечеткого анамнеза (развития аллергических реакций на фоне одновременного применения нескольких медикаментов, при сочетании лекарственной и пищевой аллергии), а также при лекарственной полисенсибилизации и при необходимости назначения больному препаратов, неоднократно получаемых им в прошлом, следует использовать этапное комплексное аллергологическое обследование, алгоритм которого представлен на рис. 2.12. Данная схема позволяет установить аллергенные для больного лекарственные препараты с наименьшим риском осложнений.
Заключая главу, можно отметить, что используемые в аллергологической практике методы специфической диагностики — анамнез, кожные пробы, реакция Прауснитца — Кюстнера, иммунологические реакции in vitro — имеют достаточно высокую информативность при всех видах аллергии. Их положительные результаты подтверждают наличие сенсибилизации в 70—100% случаев, но оценка тестов нередко бывает затруднена, поскольку положительный результат любого из них может в одних случаях указывать на этиологическую роль аллергена в заболевании, в других — отражать субклиническую аллергию, в третьих — может быть ложноположительным. Степень гиперчувствительности больного к аллергену нередко определяется интенсивностью реакции, а именно: резко положительные реакции (+ + +, + + + +) отражают преимущественно манифестную аллергию, умеренно положительные (+ +) — субклиническую, а реакции слабой интенсивности (+, ±) являются, как правило, ложноположительными. Последние наблюдаются обычно у больных при полисенсибилизации и обусловлены наличием перекрестных реакций вследствие общности антигенных структур между родственными аллергенами одной или нескольких групп.
Проведенный катамнез в течение 2—10 лет с повторным аллергологическим обследованием показал, что ложноположительные результаты диагностических тестов через 3—6 месяцев становятся отрицательными, в то время как при субклинической аллергии они остаются положительными в течение многих лет и в случаях продолжения контакта со специфическим аллергеном субклиническаяаллергия трансформируется в манифестную. Это указывает на то, что больные с субклинической сенсибилизацией представляют собой группу риска в развитии соответствующей манифестной аллергии и требуют повторного аллергологического обследования с данными аллергенами через б—12 месяцев. Своевременное выявление субклинической аллергии и последующее разобщение больного со специфическим аллергеном предупреждают развитие манифестной и комбинированных форм аллергии.