Митохондриальный, или цитоплазматический, тип наследования

Митохондриальный, или цитоплазматический, тип наследования называют еще материнским. Известно, что около 5% ДНК находятся в митохондриях - важнейших органеллах цитоплазмы клетки, являющихся своего рода энергетической системой и центром клеточного дыхания. Мужские половые клетки (сперматозоиды), хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающих их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола, имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина передает свой генетический материал не только через хромосомы, которые находятся в ядре клетки, но и с цитоплазмой, где расположена митохондриальная ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и девочкам. В мтДНК, состоящей из 16 569 нуклеотидов, содержится более 20 генов тРНК, 2 гена рРНК и 13 генов, кодирующих различные субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования. Заметим, что 56 субъединиц этих комплексов кодируются ядерными генами.

Мутации в митохондриальных генах также могут быть причиной наследственных заболеваний. В значительном проценте случаев при митохондриальных болезнях имеет место гетероплазмия, т.е. существование в клетках в различных пропорциях мутантных и нормальных митохондрий. Это связано с особенностями воспроизводства мтДНК. К таким заболеваниям относятся митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии, синдром Лебера и др. Клиническая картина митохондриальных миопатий складывается из слабости мышц, начинающейся с мышц

тазового пояса, и постепенной их атрофии. У больных могут наблюдаться мышечная гипотония, гипорефлексия, задержка моторного развития, гепатомегалия, макроглоссия. Течение заболевания медленно прогрессирующее. Мутации в одном из 7 генов NADH-дегидрогеназы комплекса I дыхательной цепи митохондрий являются причиной развития синдрома Лебера - наследственной атрофии зрительного нерва, часто сочетающейся с неврологической симптоматикой в виде ранней дистонии, периферической полиневропатии, тремора, атаксии. Заболеванию могут сопутствовать головные боли и сердечная аритмия. Наиболее частыми при синдроме Лебера являются нуклеотидные замены в поло- жениях 11778, 3460, 15257 и 14484 мтДНК.

Другие мутации в мтДНК, приводящие к дефициту ферментов в митохондриальной респираторной цепи, являются причиной развития митохондриальных энцефаломиопатий. Это мультисистемные заболевания с преимущественным вовлечением в патологический процесс высокоаэробных постмитотических тканей, таких как сердечная и скелетные мышцы, а также ЦНС. Описаны мутации и в митохондриальных генах тРНК, в частности, при MELAS-синд- роме (лактоацидоз в сочетании с инсульт-подобными эпизодами), MERRF-синдроме (миоклонус-эпилепсия с «рваными» красными волокнами мышц, образование которых обусловлено скоплением аномальных митохондрий по краю мышечного волокна), CPEO-син- дроме (прогрессирующая офтальмоплегия). Тяжесть течения митохондриальных болезней зависит от уровня гетероплазмии. От этого уровня зависит процент риска наследственной передачи мутации от больной матери детям. При гомоплазмии этот риск достигает 100%.

Однородительские дисомии (ОРД)

Обусловлены «ошибочным» получением ребенком двух гомологичных хромосом от одного из родителей. При этом кариотип боль- ного состоит из 46 хромосом или 23 пар, но в одной из них имеются хромосомы либо материнского, либо отцовского происхождения и не имеется ни одной копии гомологичной хромосомы от другого родителя. ОРД могут возникать в результате нарушения процесса расхождения любой из 23 пар хромосом в мейозе в ходе образования мужских и женских половых клеток или в митотически делящихся клетках зиготы на ранних этапах развития зародыша.

В основе патологических процессов, обусловленных ОРД, лежит геномный импринтинг, следствием которого является различное тече-

ние заболевания в зависимости от прохождения мутантного аллеля через мужской или женский гаметогенез. Феномен импринтинга обусловлен различной функциональной способности (экспрессии) у больного ребенка сочетания пары гомологичных генов (или хромосом) только отцовского или материнского происхождения. При локализации генов в так называемых импринтированных участках генома экспрессируется только один аллель - отцовский или материнский, а другой оказывается функционально неактивным. Такое избирательное подавление активности импринтированных генов происходит либо в мужских, либо в женских половых клетках. Основную роль в возникновении геномного импринтинга играет избирательное метилирование регуляторных участков генов в процессе сперматогенеза или оогенеза. Гиперметилирование регулятор- ных участков генов приводит к их функциональной инактивации. В настоящее время идентифицировано более 30 генов, подвергающихся импринтингу. Многие из них локализованы в хромосомах 7, 11 и 15. К заболеваниям, обусловленным геномным импринтингом, могут приводить не только ОРД, но и хромосомные перестройки в имприн- тированных участках генома, чаще всего делеции, а также мутации в генах, подвергающихся импринтингу, а также в областях генома, контролирующих процессы метилирования хромосом.

Итак, для болезней геномного импринтинга характерным является разное клиническое проявление генетических нарушений, затрагивающих один и тот же район генома, в зависимости от того, имеют они материнское или отцовское происхождение. Удивительным примером, иллюстрирующим это положение, являются синдромы ПрадераВилли и Ангельмана, обусловленные генетическими нарушениями на 15-й хромосоме (15q11-13). У больных синдромом Прадера-Вилли в 70% идентифицируются делеции этой области отцовского происхождения, а в 25% - ОРД материнского происхождения. Причиной развития синдрома Ангельмана в 68% является делеции в области 15q11-13 материнского происхождения, в 7% - ОРД отцовского происхождения и в 11% - мутации гена UBE3A, локализованного в том же цитогенетическом районе. Клинически эти два хромосомных заболевания очень отличаются друг от друга.

Для синдрома Прадера-Вилли характерным являются лицевая дизморфия, врожденная гипотония, малый вес, трудности вскар- мливания, задержка психомоторного развития, после 6-месячного возраста - гиперфагия и ожирение, гонадотропный гипогона-

дизм и крипторхизм, сахарный диабет, снижение когнитивных функций и отставание умственного развития различной степени выраженности. На рис. 23-24 представлен больной с синдромом Прадера-Вилли. У больного наблюдаются отставание умственного развития, ожирение, сахарный диабет, крипторхизм и гипоплазия полового члена.

Синдром Ангельмана проявляется грубой задержкой психомоторного развития, выраженной олигофренией с недоразвитием речи. Больные поздно начинают ходить, и их походка напоминает движения куклы. Типичны приступы насильственного смеха, поэтому заболевание называют синдромом «лицо счастливой куклы».