Заболеваний

В настоящее время одним из самых приоритетных направлений в медицинской генетике является пренатальная диагностика (ПД) наследственных и врожденных заболеваний. Каждый детский врач должен иметь представление об этом направлении. В задачи ПД входят: выявление у плода тяжелой наследственной или врожденной патологии; выработка рекомендаций по тактике ведения беременности; медико-генетическое прогнозирование будущего потомства; помощь в проведении новорожденным своевременных профилактических и лечебных мероприятий.

Для непосредственной оценки состояния плода наиболее эффективным и общедоступным методом является ультразвуковое исследование (УЗИ), позволяющее оценивать анатомическое развитие плода. Важно, что ВПР при УЗИ выявляется более чем в 90% случаев. В настоящее время рекомендуется проведение УЗИ 3 раза - в 10-14, 19-22 и 32-34 недели беременности. При первом УЗИ определяют точный срок беременности, размеры плода, наличие грубых пороков развития. На этом сроке можно выявить анэнцефалию - грубейшее нарушение развития головного мозга, отсутствие конечностей и другие грубые аномалии развития. Считается, что почти все анатомические дефекты плода формируются уже к 19-22 неделям. При обнаружении ВПР у плода на любом сроке беременная должна быть направлена в медико-генетический центр, где работают высококвалифицированные специалисты по выявлению и идентификации ВПР у плода. Данные УЗИ в 32-34 недели беременности имеют значение для тактики ведения родов, указывая положение плода и т.д. В научной литературе нам не удалось обнаружить данных о тератогенном действии УЗИ на плод.

Несмотря на высокую разрешающую способность УЗИ, для большинства наследственных болезней этот метод диагностики неэффек- тивен. Поэтому используется инвазивная (от лат. invasio - проник- новение) ПД, основанная на получении и анализе биологического материала плода - биоптата хориональной оболочки - метод хорионбиопсии, плаценты - плацентобиопсия, амниотической жидкости - амниоцентез и крови из пуповины плода - кордоцентез. С диагностической целью хорионбиопсию проводят с 10-й по 14-ю недели беременности, плацентобиопсию и(или) амниоцентез - с 14-й по

20-ю, кордоцентез - с 20-й недели. Получение плодного материала заключается в следующем. Под контролем ультразвукового сканирования оператор специальной иглой, закрепленной в датчике-фиксаторе, через брюшную стенку (трансабдоминальный способ получения материала плода) проникает в хорион, плаценту, амниотическую полость или в пупочную вену и отсасывает (аспирирует) небольшое количество материала плода. Характер процедуры зависит от срока беременности. При хорионили плацентобиопсии оператор аспирирует в иглу 15-20 мг ворсинок плодного места или хориона, амниотической жидкости получают не более 10 мл и крови - 1-1,5 мл. Этого материала вполне достаточно для проведения всех необходимых цитогенетических, молекулярных, биохимических и серологических исследований. В некоторых лабораториях выполняют трансцервикальный подход получения материала плода. В лаборатории пренатальной диагностки наследственных и врожденных заболеваний ИАГ им. Д.О. Отта РАМН используется трансабдоминальный метод. Специалисты лаборатории считают, что этот метод более щадящий для женщины и в этом случае возникает значительно меньше осложнений, чем при трансцервикальном подходе, всего 0,4% (выкидыши)

(Баранов В.С., 2006).

Самой распространенной причиной рождения детей с ВПР или с поражением легочной, сердечно-сосудистой и других систем является наличие у беременной внутриутробных инфекций бактериального, а чаще вирусного происхождения. По данным ИАГ им. Д.О. Отта РАМН, частота генитального хламидиоза у беременных женщин составляет 25%. Риск передачи инфекции ребенку равен 40-70%. Примерно 6-7% новорожденных оказываются инфицированными хламидиями. Это ведет за собой поражение легких (воспаление легких), сердца (миокардит), головного и спинного мозга (менингоэнцефалит) и т.д. Очень серьезным осложнением последнего может быть детский церебральный паралич и(или) эпилептическая болезнь. В редких случаях рождение ребенка с серьезными поражениями нервной системы связано с цитомегаловирусной и токсоплазменной инфекциями. Поэтому супруги, планирующие стать родителями, непременно должны обследоваться на наличие генитальных инфекций и при их обнаружении проходить соответствующее лечение. В том случае если патогенные инфекции обнаружены в периоде беременности, показано проведение соответствующей санирующей терапии.

Большую угрозу для здоровья будущего ребенка представляет краснуха. При перенесении этого вирусного заболевания в I триместре беременности риск рождения больного ребенка составляет 50%. При этом поражаются слух (глухота), зрение (катаракта) и сердце (врожденный порок), так называемая триада Грэга. Этот риск хотя и уменьшается, но остается достаточно высоким в случае заболевания женщины на более поздних сроках беременности: 25% - во II и 7-10% в III триместрах беременности (Вахарловский В.Г., 2002). Практически всегда наблюдается поражение головного мозга и отста- вание психического развития ребенка.

Известно, что все люди делятся на две группы в отношении резуспринадлежности. 86% - резус положительные: Rh(+), т. е. имеют в крови белок, называемый резус-фактором. Остальные 14% его не имеют и являются резус-отрицательными - Rh (-). В том случае если у резус-отрицательной женщины муж резус-положительный, то с вероятностью 25-50% и ребенок окажется с положительной резус-принадлежностью и может возникнуть резус-конфликт между плодом и матерью. В крови беременных с Rh(-) могут появиться специфические противорезусные антитела. Через плаценту они попадают в кровь плода и в отдельных случаях накапливаются там в большом количестве. Следствием этого процесса может быть разрушение красных кровяных телец плода и формирование у него гемолитической болезни. Нередко у новорожденных с гемолитической болезнью, вызванной резус-конфликтом, развивается тяжелый детский церебральный паралич с эпилептической болезнью и значительным отставанием психического развития. Для профилактики резус-конфликта и гемолитической болезни у плода женщине с отрицательной резус-принадлежностью при любом внутриматочном вмешательстве во время первой беременности (медицинский аборт, самопроизвольный выкидыш с последующим выскабливанием, роды) показано введение анти-Д-иммуноглобулина. Этот препарат снижает резус-сенсибилизацию беременной, т. е. ее чувствительность к резус-фактору и соответственно к формированию резусных антител. Женщина с Rh (-) непременно должна обсудить с акушером-гинекологом проблемы профилактики рождения ребенка с ВПР. В редких случаях конфликт возникает и по АВО-системе, но протекает он в значительно более легкой форме, чем при резусконфликте. Поэтому будущие родители должны знать свою группу крови по Rh- и АВО-системам.

Такие ВПР плода, как анэнцефалия, гидроцефалия (водянка мозга), микроцефалия (маленький головной мозг и мозговой череп), spina bifida (открытая) и т.д. объединены одним названием - дефекты заращения нервной трубки (ДЗНТ). Одной из причин ДЗНТ является дефицит фолиевой кислоты в организме женщины. Поэтому рекомендация, принятая в настоящее время во многих странах мира, предписывает женщинам за 2-3 месяца до предполагаемой беременности начинать прием фолиевой кислоты в дозе 400 мкг в день и продолжать ее принимать не менее чем до 12-14 недель беременности. В результате применения этой кислоты у женщин отмечается значительное снижение рождения детей с ДЗНТ.

Пренатальную диагностику хромосомных синдромов (ПД) можно проводить на любом сроке беременности по анализу кариотипа плода. С возрастом беременной резко увеличивается риск рождения ребенка с хромосомной патологией. Повышен этот риск и у юных физиологически незрелых беременных в возрасте 16-20 лет. Если у женщин в возрасте 30 лет вероятность рождения ребенка с хромосомной болезнью составляет в среднем 1 на 1000, то среди 40-летних этот риск возрастает почти в 8 раз. В развитых странах ПД рекомендуется всем беременным 35 лет и старше. Иногда причина рождения ребенка с хромосомной болезнью связана с присутствием сбалансированной хромосомной перестройки (транслокации) у одного из родителей больного. В этом случае при каждой беременности сохраняется высокий риск рождения больного ребенка, достигающий 10%, если сбалансированная транслокация присутствует у матери, и около 3% - при наличии хромосомной перестройки у отца. В подобных семьях обязательно рекомендуется проводить ПД хромосомных болезней плода и в первую очередь синдрома Дауна, частота которой составляет 1 на 700 новорожденных.

При нормальном кариотипе родителей повторный риск иметь ребенка с синдромом Дауна у женщин, в возрасте до 35 лет равен 1%, после 35 лет и старше он соответствует популяционному риску, умноженному на два. Наибольшее количество детей с синдромом Дауна рождается у женщин, находящихся в оптимальном детородном возрасте. Доля женщин в возрасте 35 лет и старше, решающихся завести ребенка, относительно невелика. Поэтому усилия многих специалистов были направлены на разработку простых и безопасных диагностических тестов, позволяющих отбирать для проведения ПД те семьи, в которых риск рождения детей с хромосомной патологией

повышен. И такие тесты были найдены, хотя все они не доказывают наличие хромосомной патологии у плода, а формируют группы риска и могут лишь служить показаниями для проведения инвазивной ПД. Оказалось, что плоды с синдромом Дауна характеризуются некоторыми морфологическими особенностями (такими как отсутствие или гипоплазия назальной косточки и утолщение воротникового пространства до 2,5 мл и выше), которые могут быть выявлены при проведении УЗИ на сроке 11-14 нед беременности.

Кроме того, при подобной патологии плода в крови беременной женщины могут наблюдаться количественные изменения некоторых белков.

В I триместре беременности исследуют содержание в сыворотке беременной ассоциированного с беременностью белка-А и свободной субъединицы хорионического гонадотропина. При сочетанных изменениях данных УЗИ и указанных сывороточных маркеров беременной выявляют около 90% женщин с риском синдрома Дауна у плода. Всем этим женщинам показана инвазивная ПД.

Во II триместре беременности проводят биохимический скрининг по определению содержания альфафетопртеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ) в крови беременных на сроке 15-18 недель с целью выявления женщин, имеющих повышенный риск рождения ребенка с хромосомными синдромами (синдром Дауна и Эдвардса), а так же с ДЗНТ. Оказалось, что при болезни Дауна у плода уровень АФП в крови беременной ниже в 2 и более раз, а при анэнцефалии, открытой spina bifida, дефектах передней брюшной стенки (омфалоцеле, гастрошизисе, гидронефрозе и т.д.) уровень АФП в 3 и более раз повышен, по сравнению с нормой. Следует помнить, что риск повторного рождения ребенка с ДЗНТ составляет от 2-5% (после рождения одного больного ребенка) до 15-20% (после рождения трех больных детей). Отметим, что при наличии синдрома Эдвардса у плода резко снижен уровень ХГ. Поэтому члены семей, в которых наблюдались подобные синдромы, должны проходить медико-генетическое кон- сультирование, а беременные - более тщательное биохимическое и ультразвуковое исследования.

ПД хромосомных синдромов можно проводить на любом сроке. Таким образом, выполнение УЗИ и соответствующих биохимических скринингов беременных женщин позволяет выявить (повторяем) до 90% плодов с синдрома Дауна. Для точного расчета риска синдрома Дауна по показателям указанных выше белков в крови беременной разрабо-

таны и широко применяются специальные компьютерные программы. В ИАГ им. Д.О. Отта РАМН при риске синдрома Дауна 0,28% в и выше рекомендуется применение инвазивной ПД с целью карио- типирования плода. Таким образом, для проведения инвазивной ПД хромосомных болезней являются следующие показания: 1 - возраст беременной 35 лет и старше; 2 - наличие при предыдущей беременности ребенка (или плода) с хромосомной болезнью; 3 - наличие у кого-либо из супругов или их родственников хромосомных перестроек; 4 - наличие при предыдущей беременности ребенка (или плода) с множественными ВПР (в таких случаях более чем в 13% встречаются хромосомные аномалии); 5 - наличие ультразвуковых маркеров хромосомных болезней у плода; 6 - риск у плода хромосомной патологии, в первую очередь синдрома Дауна по результатам исследования маркерных сывороточных белков в крови матери; 7 - применение женщиной или ее супругом фармакологических препаратов цитостатического действия или курсов рентгенотерапии незадолго до наступления беременности. Наиболее оптимальный срок проведения инвазивной ПД - 9-10 недель беременности, так как это наиболее щадящий для женщины срок прерывания беременности, если у плода будет выявлена некурабельная патология. Отметим, что решение по проведению ПД и прерывание беременности остается только за беременной.

Пренатальная диагностика моногенных болезней. Многие моногенные заболевания относятся к классу тяжелых неизлечимых болезней, и потому предотвращение рождения больных детей с использованием ПД - единственный метод их профилактики. Если в семье уже имеется больной с моногенной патологией, то чаще всего при всех последующих беременностях будет сохраняться высокий риск повторного рождения больного ребенка. Этот риск определяется типом наследования заболевания и рассчитывается врачом-генетиком. Ряд наследственных заболеваний развивается только во взрослом состоянии и даже на 4-5-м десятилетии жизни. В этих случаях вопрос о необходимости проведения ПД не однозначен и в значительной степени зависит от тяжести течения патологии и сроков ее манифестации. Основным универсальным методом ПД моногенных заболеваний является молекулярно-генетическое тестирование или ДНК-диагностика мутаций у плода. Перед проведением ПД необходимо обследование каждого из родителей, а также больного ребенка в семье (если он имеется) с целью молекулярной идентификации

мутаций и определения возможности и условий проведения ПД. Для выполнения ДНК-диагностики достаточно получения от 1 до 5 мл венозной крови в специальную пробирку с ЭДТА от каждого из обследуемых членов семьи. Подобный анализ лучше всего проводить до наступления беременности с целью оптимизации конкретной тактики инвазивной ПД. После этого семья может планировать беременность. Заметим, что при некоторых наследственных заболе- ваниях, таких как муковисцидоз и фенилкетонурия, в качестве материала для молекулярной идентификации мутаций у больного и его родителей могут быть использованы высушенные на фильтровальной бумаге пятна крови. Этот метод забора крови описан в части, касающейся ФКУ. В настоящее время у нас в стране с использованием молекулярных методов проводится ПД более 100 наследственных заболеваний. Нельзя не отметить, что ряд молекулярно-генетических диагностических исследований можно проводить по секционным материалам. ДНК можно выделять из биологических образцов, помещенных в парафиновые блоки или на предметные стекла для гистологических исследований.

Однако, используя методы вспомогательных репродуктивных технологий, методы экстракорпорального оплодотворения, реально проведение диагностики хромосомных и ряда моногенных заболеваний в клетках зародыша еще в доимплантационном периоде, т.е. вне организма женщины.

Трудно переоценить в профилактике рождения детей с наследственными заболеваниями и различными врожденными пороками роль медико-генетического консультирования. Все семьи, в которых имеются или были дети с наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития, а также женщины, имеющие прерванные беременности по причине тяжелых патологий у плода, должны проходить медико-генетическое консультирование. Это касается не только хромосомной и моногенной патологии, но и болезней с неясным типом наследования, имеющих в своей основе наследственную предрасположенность. Так, например, частота повторного рождения больного ребенка с детским церебральным параличом при исключении родовой травмы составляет 2-3%; с эпилепсией - 3-12%; с судорогами в детском возрасте, заканчивающимися летальным исходом - 10%; с тяжелой недифференцированной умственной отсталостью - 2,5-5%; с шизофренией - 10%, если болен один из родителей и 40%, если больны оба родителя; с аффективными

психозами - 5-10%. Врач-генетик не только выясняет причину болезни, но и вырабатывает тактику обследования супругов до беременности супруги, вырабатывает рекомендации по подготовке к беременности. Важная задача врача-генетика - выработать рекомендации для данной супружеской семьи в отношении ПД предполагаемой патологии у плода.