Аутосомно-рецессивный тип наследования

Заболевания с этим типом наследования проявляются только при гомозиготном носительстве мутантных аллелей. При этом происходит частичная или полная инактивация функции мутантного гена. Одну из мутаций больной ребенок наследует от матери, другую (точно такую же) - от отца. Родители больного, будучи сами практически здоровыми людьми, являются гетерозиготными носителями мутации, которую каждый из них наследовал своему ребенку. Вероятность рождения больного ребенка в такой семье в соответствии с законом Менделя составляет 25%. Девочки и мальчики поражаются с одинаковой частотой. Рождение больного ребенка совершенно не зависит от национальности, возраста родителей, очередности беременности и родов. При этом в одной семье может наблюдаться несколько больных братьев-сестер (так называемых сибсов). Больные с заболеваниями аутосомно-рецессивного типа наследования в силу тяжести своего состояния часто не оставляют потомства. Таким образом, при заболеваниях данного типа наследования больные дети рождаются в браке практически здоровых родителей, каждый из которых несет мутацию в гетерозиготном состоянии. При анализе родословной прослеживается «горизонтальный» характер наследственной передачи заболевания. Половина здоровых

детей в браке гетерозиготных родителей также оказываются гетерозиготами. В браке гетерозиготного носителя рецессивной мутации с супругом, не имеющим мутантного аллеля, все дети будут здоровые, но половина из них окажутся гетерозиготными носителями мутации. Анализ родословных больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями показывает, что часто (примерно в 60%) родители таких больных являются родственниками или их предки происходят родом из одного села или района, что также, по данным известного отечественного медицинского генетика В.П. Эфроимсона (1974), является косвенным признаком инбридинга, т.е. родственного брака.

Представляем краткое описание заболеваний из этой группы, с которыми наиболее часто встречается детский врач в своей повсед- невной практике. Для раннего выявления некоторых из них проводят скрининг у новорожденных.

Фенилкетонурия. Ведущие клинические симптомы фенилкетонурии (ФКУ) заключаются в следующем. Главный симптом болезни - слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. Нередко с первых недель жизни у ребенка наблюдаются повышенная возбудимость и эпилептифор- мноподобные пароксизмы. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты. Отметим, что если в городе, области, республике хорошо налажена медико-генетическая служба, то всем новорожденным на 4-5-м дне жизни проводят обязательное централизованное специальное исследование (скрининг новорожденных) для выявления среди них больных ФКУ. Налаженный скрининг совсем не исключает проведение диагностических мероприятий по выявлению ФКУ среди групп детей повышенного риска. Таковыми, по мнению М.Г. Блюминой и Б.В. Лебедева (1972), являются умственно неполноценные дети, находящиеся в специализированных учреждениях, дети, отстающие в умственном развитии, с поражениями кожных покровов, а также братья и сестры больных ФКУ.

Больные ФКУ являются гомозиготными носителями мутации в гене, ответственном за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, контролирующего обмен аминокислоты фенилаланина. При нарушении активности указанного фермента концентрация фенилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает инток-

сикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями.

Распространение ФКУ составляет 1 на 8-10 тыс. новорожденных, частота гетерозиготного носительства равна 1:100. Чем раньше начато лечение больного (лучше до месячного возраста), тем благоприятнее прогноз в отношении течения заболевания и жизни больного. На рис. 4-6 представлены фотографии больных ФКУ разных возрастов. Сразу по установлении диагноза дети были взяты под диспансерное наблюдение. Лечение заключается в исключении из питания фенилаланина путем применения специфической безфенилаланиновой диеты. Это малобелковые продукты под названием «амилофены», а также препараты афенилак, тетрафен (Россия) и др. Первыми в нашей стране диетическое лечение больных ФКУ предложили и разработали в 60-е годы прошлого столетия ученые Института экспериментальной медицины РАМН в Санкт-Петербурге член-корр. АМН СССР, профессор С.А. Нейфах (1909-1998) и доктор медицинских наук А.М. Шапошников.

Ген ФКУ находится на 12-й хромосоме (12q22-24). Определен спектр наиболее частых мутаций в гене ФКУ (R408W, R158Q и др.), что позволяет проводить их молекулярную диагностику как в гомозиготном состоянии, т.е. у больных, так и при гетерозиготном носительстве мутантных аллелей. Это крайне важно для медикогенетического консультирования членов семьи больного и прогнозирования ФКУ у их потомства. Причем диагностика может быть проведена по высушенному пятну крови на фильтровальной бумаге, присланной по почте из любого населенного пункта страны. На чистый листок фильтровальной бумаги (для этой цели может быть использована белая бумажная столовая салфетка) размером 8 на5 см следует нанести и пропитать 1-2 пятна крови диаметром не более 0,5 на 0,5 см, полученной из пальца после прокалывания кожи. Высушить полученный образец крови на воздухе, вложить в конверт, не забывая на фильтровальной бумаге с образцом высушенной крови написать фамилию, имя, отчество и возраст обследуемого, дату взятия крови, цель обследования и обратный адрес. Очень важно не трогать пальцами пятно крови и не накладывать один листок на другой, а разъединять их прокладкой при посылке нескольких образцов. Молекулярная диагностика мутации у больного и его родителей позволяет проводить пренатальную диагностику у плода ФКУ при последующей беременности матери уже на сроке 9-10 недель.

Галактоземия 1-го типа (классическая галактоземия) встречается с частотой 1 на 15-20 тыс. новорожденных, частота гетерозиготного носительства - 1:268. Болезнь обусловлена недостаточностью или отсутствием ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Ведущим из них является галактозо-1-фосфатуридилтрансфера (Г1ФУТ). При патологии этот фермент накапливается в крови, но его активность отсутствует или крайне мала, в частности, в эритроцитах. В результате обменных процессов, в которых участвует вышеназванный фермент, галактоза расщепляется до глюкозо-6- фосфата, который включается в обмен глюкозы. При отсутствии или очень низкой активности Г1ФУТ и других ферментов этого метаболического цикла галактоза накапливается в токсических концентрациях в тканях мозга, печени, почек, хрусталика, чем и обусловлена соответствующая симптоматика. Клинически галактоземия проявляется в следующем: желтуха (увеличение уровня прямого билирубина), гепатомегалия, асцит, диспепсия, рвота, гипотрофия, а также катаракта и отставание психического развития. Все эти симптомы появляются и прогрессируют на фоне получения ребенком женского и(или) коровьего молока, содержащих галактозу. У больных в моче выявляют галактозурию, протеинурию и аминоацидурию. Биохимическая диагностика заболевания базируется на измерении активности в эритроцитах Г1ФУТ. ДНК-диагностика основана на определении мутаций в гене Г1ФУТ (9-я хромосома). В европейской популяции наиболее частой является мутация Q188R, диагностируемая у 70% больных. При установлении диагноза галактоземии ребенка необходимо переводить на соевое молоко и применять безгалактозные белковые гидролизаты.

Адрено-генитальный синдром (АГС) впервые описан в 1886 г. J. Phillips. Частота заболевания, по данным разных авторов, составляет 1 на 5-15 тыс. новорожденных, частота гетерозиготного носительства 1:20-50 человек. Только в середине прошлого века были раскрыты патогенез и характер гормональных нарушений при этом заболевании. При АГС наблюдается гиперплазия коры надпочечников, что ведет к патологической концентрации кортизола в ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона. Это связано с уменьшением или отсутствием ферментативной активности на некоторых стадиях синтеза стероидов. За дефицитом каждого из ферментов следует специфическая для данного нарушения клиническая картина заболевания.

Описано пять клинических вариантов АГС. Около 90% всех случаев заболевания обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы (так называемый синдром дефицита 21-гидроксилазы - СД21-Г). При этом варианте наблюдается уменьшение уровня кортизола в плазме крови, вызванное нарушением превращения 17-гидрооксипроли- на (17 ГОП) в 11-дезоксикортизол (11-ДОК). Это, в свою очередь, вызывает избыточную секрецию АКТГ и далее повышение продукции предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов. Клиническими вариантами СД21-Г являются следующие формы: (1) вирильная (классическая), (2) сольтеряющая, (3) поздняя (неклассическая) и (4) латентная (бессимптомная).

Первая форма составляет 1/3 всех случаев заболевания. У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации вплоть до трудности определения пола ребенка, что диктует немедленное исследование кариотипа или хотя бы полового Х-хроматина. У мальчиков вирильную форму диагностируют с 5 лет и старше при появлении признаков преждевременного полового развития. Это может быть причиной неадекватного поведения, психических нарушений, преимущественно эмоционально-волевой сферы. У взрослых больных наблюдаются олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие. У девочек - гиперпигментация в области гениталий и грудных желез.

При сольтеряющей форме кроме вышеуказанных симптомов уже в периоде новорожденности ребенка наблюдаются срыгивания, упор- ная рвота, потеря веса, признаки эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов с цианозом и бледностью, потливость, потеря сознания, иногда судороги. Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечаются гиперкалиемия, метаболический ацидоз, может быть гипогликемия.

При поздней (неклассической) форме у новорожденных девочек отсутствуют признаки вирилизации. Первые проявления патологии манифестируют в подростковом возрасте. Для девочек характерно раннее менархе (возраст наступления первой менструации) до развития молочных желез, гирсутизм, маскулинное телосложение. Для мальчиков - ускорение костного возраста с ранним закрытием ростковых зон, преждевременное появление оволосения в лобковой области.

Клинические проявления четвертой, латентной, формы заболевания отсутствуют, хотя, как и при других формах, в сыворотке крови наблюдается умеренное повышение предшественников кортизола (17-ГОП, А4-андростендиола).

Ген СД21-Г локализован на 6-й хромосоме (6p 21.3). Диагноз АГС может быть установлен еще во внутриутробном периоде. Проводят скрининг по выявлению новорожденных с АГС. При всех формах АГС применяется заместительная терапия минерало-, глюкокортикоидными препаратами, в зависимости от формы заболевания - симптоматическая терапия.

Муковисцидоз. Согласно зарубежной статистике, частота муковис- цидоза (МВ) у жителей Западной Европы составляет в среднем 1:2300 новорожденных, в России она составляет 1:6000 (Капранов Н.И., Рачинский С.В., 1995). Частота гетерозиготного носительства равна 1:20-50 человек. Заболевание обусловлено мутациями гена СFTR, кодирующего белок-регулятор трансмембранной проводимости ионов хлора, расположенный на апикальных мембранах эпителиальных клеток. Ген МВ локализован на 7-й хромосоме. В настоящее время известно более 1000 мутаций в гене CFTR и самая распространенная из них - del F-508. К мажорным (частым) мутациям также относятся W1272X, G542X, R117H, R334W и др.

Клиническая картина МВ отличается полиморфизмом и варьирует от легких до тяжелых форм. Заболевание начинается в раннем детском возрасте (85% детей) с поражений желудочно-кишечного тракта (30%). Однако уже с трехлетнего возраста присоединяется инфекционно-воспалительное поражение органов дыхания и прогрессирующий бронхит. (Романенко О.П., 1999). Характерными признаками заболевания считаются большое количество нейтрального жира в копрограмме больного и повышение концентрации ионов натрия и хлора при проведении потовой пробы.

Примерно в 10% случаев у больных МВ при рождении обнаруживается мекониальный илеус (кишечная непроходимость). Помощь таким детям оказывают путем срочного оперативного вмешательства. Мекониальный илеус может быть диагностирован при ультразвуковом исследовании плода во II-III-м триместрах беременности матери. Регистрация этого феномена является указанием для проведения пренатальной диагностики МВ у плода.

В 70-80% семей больных МВ возможна молекулярная диагностика мутаций, что позволяет проводить пренатальную диагностику заболе-

вания уже в I триместре беременности. В остальных семьях пренатальную диагностику МВ проводят при сроке беременности 17-18 нед по анализу активности в амниотической жидкости, полученной методом амниоцентеза, ряда ферментов кишечного происхождения - гам- маглютамилтранспептидазы, аминопептидазы и кишечной формы щелочной фосфатазы. Присутствие на этом сроке слизистых пробок в кишечнике плода больного МВ приводит к снижению содержания этих ферментов в амниотической жидкости беременной женщины. Отметим, что молекулярно-генетические исследования можно выполнять по образцу крови на фильтровальной бумаге. Данный метод забора крови описан выше, в части, касающейся фенилкетонурии.

Лечение больных МВ начинается строго с момента установления диагноза. Основой базисной терапии является применение препаратов муколитического действия, гепатотропные и ферментные препараты, улучшающие процессы пищеварения; в периоде обострения заболевания - антибиотики. На рис. 7-9 представлены фото больных МВ разных возрастов и больных, находящихся на диспансерном наблюдении по установлении диагноза МВ.

Гепатолентикулярная дегенерация - ГЛД (гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Коновалова) была впервые описана в 1912 г. английским невропатологом Вильсоном (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). Распространение заболевания, по данным разных авторов, составляет от 0,6 до 3 больных на 100 тыс. населения, частота гетерозиготного носительства равна 1:200. Мутантный ген картирован в области q14.13-q21.1 хромосомы 13. Болезнь обусловлена наследственным дефектом одной из медь-транспортирующих АТФаз P-типа, содержащих 6 металл-связывающих районов (АТФ7Б).

В основе ГЛД лежит нарушение обмена меди, которая не утилизируется тканями организма, а накапливается в токсических концентрациях, главным образом, в печени, головном мозге, почках. Наиболее медетропными органами являются печень и подкорковые экстрапирамидные структуры головного мозга. Поэтому ведущими клиническими признаками ГЛД являются нарушения функциональной способности печени (вильсоновский хронический гепатит) и экстрапирамидная подкорковая недостаточность, что выражается в варьирующих по степени тяжести гиперкинезах и мышечной экстрапирамидной ригидности. Характер соматических и неврологических клинических проявлений и последовательность их развития обусловливают форму ГЛД, тяжесть и прогноз течения болезни.

По стадиям ГЛД можно разделить на преклиническую и клиническую: печеночную и(или) преневрологическую и неврологическую. При ГЛД в различной степени первично поражается функция пече- ни. Н.В. Коновалов (1960) выделил пять форм ГЛД: абдоминальную (печеночную), ригидно-аритмогиперкинетическую (раннюю), дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую. При последних 4 формах вильсоновский гепатит может протекать латентно, т. е. без видимых клинических признаков поражения печени. По нашим данным (Вахарловский В.Г., 1987), манифестация висцеральных проявлений ГЛД наблюдается у больных в возрасте 12 +/- 8 лет и неврологических 23 +/- 6 лет. У детей чаще встречается печеночная форма. Характерным только для ГЛД является сочетание наличия медных роговичных колец Кайзера-Флейшера с резким снижением уровня в сыворотке крови основного медьсодержащего белка церулоплазмина (ЦП). При диагностике ГЛД у детей необходимо учитывать, что до 2-летнего возраста уровень ЦП в крови низкий, а в дальнейшем у здоровых детей он устанавливается в пределах 300-400 мг/л. По нашему опыту, кольца Кайзера-Флейшера формируются у больных в среднем к 18-20 годам. При осмотре через щелевую лампу больных детей в периоде преклинической стадии либо не регистрируются никакие пигментные элементы, либо выявляются отдельные пигмент- ные вкрапления вокруг радужки глаз. До 2-летнего возраста диагноз ГЛД может быть поставлен по высокому содержанию меди в образце печени, полученном методом биопсии. В любом возрасте, также как в пренатальный период, диагноз ГЛД может быть установлен молекулярно-генетическими методами путем идентификации мутаций в гене медь-транспортирующей АТФазы 7Б. Мажорными мутациями у больных ГЛД являются H1070Q и G1267K.

ГЛД необходимо выявлять в преклинической и/или преневрологической стадии среди сибсов больного, среди больных юношеского возраста с диагнозом хронический гепатит при отрицательных виру- сологических тестах, у больных до 35-40 лет с диагнозом гиперкинетическая форма рассеянного склероза и постэнцефалитический паркинсонизм, а также при паркинсонизме неясного генеза.

Лечение больных комплексное и состоит их двух компонентов. Первый - применение препаратов, способствующих нормальному обмену меди; второй - проведение мероприятий по стабилизации функциональной способности печени. Первая задача выполняется с помощью пеницилламина и его аналогов (купренил, металкаптаза и

др.), обладающих хелатным (связывающим) действием в отношении солей меди. Препарат снижает уровень пиридоксина, вызывая дефицит этого витамина. Побочным действием этого дефицита может быть появление экстрапирамидной симптоматики. Поэтому при назначении пеницилламина обязательно рекомендуется назначение пиридоксина. У отдельных больных пеницилламин вызывает лейкопению и тромбцитопению, кровоизлияние в легкие и почки, аллергодерматит. Протектором поступления солей меди через кишечник с пищей являются соли цинка, которые применяются у больных ГЛД как с профилактической и с лечебной целями (порошок сульфата цинка по 150 мг по 2-3 раза в день или циктерал, обязательно запивать молоком).

Мы убеждены, что больные ГЛД должны наблюдаться неврологом совместно с гепатологом, так как второй компонент заключается в применении всего арсенала средств, направленных на осуществление оптимальной функциональной способности печени. При выполнении адекватной терапии в 85% случаев могут быть получены положительные результаты. Больных из состояния, соответствующего I-II группам инвалидности, переводят на III группу. При начале лечения больных с преклинической стадии можно предотвратить манифестацию ГЛД.

На рис. 10 представлена типичная родословная для заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования на примере ГЛД. Из 10 детей трое больных ГЛД и трое детей оказались гетерозиготными носителями мутантного гена ГЛД. Родители больных детей практически здоровые люди. Не можем не отметить следующее: мать (П-6) по национальности молдаванка и родом из Молдавии, отец (П-7) - казах и родом из Казахстана, т.е. родственный брак исключен.