Глава 11 / патофизиология типовых нарушен

18 Эта* 552

Клетки нервной системы зависят от глюкозы как от основного энергетического субстрата. В то же время в мозге нет запасов глюкозы, она там не синтезируется, нейроны не могут потреблять другие энергетические субстраты кроме глюко­зы и кетоновых тел.

Гликоген. Из Г-6-Ф в результате сочетанного действия гликогенсинтетазы и «ветвящего» фер­мента синтезируется гликоген - полимер, напо­минающий по виду дерево. В молекуле гликоге­на может содержаться до миллиона моносаха­ридов. При этом происходит как бы кристалли­зация гликогена и он не обладает осмотическим эффектом. Такая форма пригодна для хранения в клетке. Если бы такое количество молекул глюкозы было растворено, то из-за осмотичес­ких сил клетку бы разорвало. Гликоген являет­ся депонированной формой глюкозы. Он содер­жится практически во всех тканях; в клетках нервной системы его количество минимально, а в печени и мышцах его особенно много. Глико­ген содержит только два типа гликозидных свя­зей: а(1-»4)-тип и а(1-»6)-тип. Связь а(1->4)-тип формируется через каждые 8-10 остатков D-глю-козы (рис. 81).

Гликогенолиз. Это путь расщепления глико­гена. Гликоген в организме в основном сохраня­ется в печени и скелетных мышцах. Гликоген мышц используется в качестве источника энер­гии при интенсивной физической нагрузке. Гли­когенолиз в печени активируется в ответ на сни­жение концентрации глюкозы при перерывах в приеме пищи или в ответ на стрессовые воздей­ствия. Основными гормонами, активирующими гликогенолиз, являются глюкагон, адреналин (эпинефрин) и кЪртизол (табл. 36).

Снижение синтеза гликогена. Снижение син­теза происходит при поражении гепатоцитов (ге-

Гормональная регуляция гликогенолиза

Таблица 36

патиты, отравление фосфором, четыреххлорис-тым углеродом и др.); гипоксии, когда дефицит кислорода неизбежно приводит к существенно­му снижению эффективности образования АТФ, необходимого для синтетических процессов; сни­жении тонуса парасимпатической нервной сис­темы; гиповитаминозах В_: и С; эндокринных заболеваниях - сахарном диабете, тиреотоксико­зе, недостаточности надпочечников (болезнь Ад-дисона).

Усиление распада гликогена. Усиление гли­когенолиза в печени происходит при возбужде­нии центральной нервной системы. Нервные импульсы проводятся симпатической нервной

Синтез гликогена

Рис. 82. Дефекты ферментов метаболизма гликоге­на, приводящие к гликогенозам разного типа

системой к депо гликогена и активируют про­цесс его распада, обеспечивая поступление глю­козы в кровь. Усиление гликогенолиза наблю­дается также при повышении продукции гормо­нов - стимуляторов гликогенолиза (адреналина, глюкагона, тироксина и соматотропного гормо­на) и при интенсивной мышечной работе, что обусловливается увеличением потребления глю­козы мышцами. Кроме того, распад гликогена повышается при шоке, лихорадке, эмоциональ­ных нагрузках.

При недостаточности гликогена (вследствие снижения синтеза или уменьшения его распада) тканевая энергетика переходит на использоване в качестве субстратов для окисления жиров и белков. В результате этого происходит избыточ­ное образование кетоновых тел и развивается интоксикация. Использование клеткой белков как источника энергии обусловливает наруше­ния различных ферментативных и пластических процессов.

Гликогенозы. Так называются болезни пато­логического депонирования гликогена. Это груп­па наследственных патологий, при которых вследствие генетически обусловленных дефектов некоторых ферментов метаболизма гликогена происходит его избыточное накопление в различ­ных органах, прежде всего в печени и скелет­ных мышцах. При некоторых типах гликогено-зов синтезируется гликоген с нарушенной струк­турой (рис. 82).

В настоящее время известны 12 типов гли-когенозов. Наиболее часто встречаются следую­щие:

1. Гликогеноз I типа, или болезнь Гирке (Крефельда - Гирке), или гепатонефромегаль-ный. Впервые описан в 1929 г. Этот тип глико-геноза встречается наиболее часто. В основе дан­ной патологии лежит наследственный дефицит фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени и поч-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ках. Под действием этого фермента происходит дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата, что обеспечивает трансмембранный переход свобод­ной глюкозы из гепатоцитов и клеток почек в кровь (рис. 82). Дефицит фермента вызывает на­копление избытка гликогена в клетках печени и почек. Структура гликогена при этом не нару­шается. У больных увеличен живот за счет су­щественного увеличения размеров печени (гепа-томегалия). Содержание гликогена в печени до­стигает 10-15% от массы органа (вместо 3-5% в норме). В связи с дефектом фермента поступле­ние в кровь глюкозы значительно сокращается, что обусловливает тяжелую гипогликемию, яв­ляющуюся причиной приступов судорог. Дефи­цит глюкозы в крови приводит к торможению выделения инсулина из поджелудочной желе­зы, что стимулирует липолиз в жировой ткани. Формируется характерная для данного типа гли-когеноза гиперлипидемия. Интенсификация ме­таболизма липидов приводит к накоплению в крови молочной кислоты и гидроксибутирата (кетоз). Дефицит инсулина также приводит к снижению интенсивности синтеза белка (нару­шается транспорт аминокислот). Пациенты, стра­дающие этим типом гликогеноза, как правило, рано умирают от интеркуррентных заболеваний или от ацидотической комы.

2. Гликогенов II типа, или болезнь Помпе. Развивается при наследственном дефекте фер­мента а-1,4-глюкозидазы, локализованного в ли-зосомах. Фермент катализирует расщепление гликогена, а освобождаемая глюкоза выходит из лизосом в цитоплазму и становится составной частью пула глюкозы клетки. Дефект фермента приводит к генерализованному накоплению гли­когена с нормальной структурой в печени, селе­зенке, почках, скелетных и сердечной мышцах, нервной ткани, лейкоцитах и эритроцитах. Кли­нические симптомы заболевания проявляются уже на 2-6-м мес жизни. Наиболее тяжелые на­рушения развиваются в мышечной ткани: гипо­тония скелетных мышц и увеличение размеров сердца (кардиомегалия), что ведет к тяжелой кардиореспираторной недостаточности. Она яв­ляется главной причиной летального исхода в зозрасте до 2 лет.

3. Гликогеноз III типа, или болезнь Кори (Кори и Форбса). Заболевание возникает по при­чине наследственного дефекта фермента амило-1,6-глюкозидазы мышц, печени и миокарда (рис.

82) Молекула полимера при данном типе глико­геноза имеет патологическую структуру, для ко­торой характерны многочисленные, но укорочен­ные боковые ветви. Такой гликоген в избытке накапливается преимущественно в печени, мы­шечной ткани, эритроцитах и зернистых лейко­цитах. Затрудненный гидролиз гликогена с из­мененной структурой приводит к гипогликемии. Имеет место гиперлипидемия, развивающаяся по механизму, аналогичному для гликогеноза I типа, но в более мягкой форме. Угрозы для жиз­ни не представляет. Специфическим диагности­ческим признаком гликогеноза III типа являет­ся повышенный уровень гликогена в зернистых лейкоцитах.

4. Гликогеноз IV типа, или болезнь Андер­сена. В основе заболевания лежит наследствен­ный дефицит фермента a-D-1,4 глюкан 6-а-глю-козилтрансферазы, который обеспечивает ветв­ление в молекуле гликогена. Недостаточность фермента обусловливает накопление преимуще­ственно в печени, мышцах и лейкоцитах глико­гена, молекулы которого имеют аномально длин­ные цепи с очень малым количеством боковых ответвлений, делающим ее структуру похожей на таковую у крахмала. Для клинической кар­тины данного заболевания характерны: выражен­ная гипогликемия, гепатомегалия, прогрессиру­ющий цирроз печени с летальным исходом вслед­ствие печеночной недостаточности в возрасте до 2 лет.

Помимо приведенных выше типов, описаны более редкие, а также смешанные гликогенозы: V тип, или болезнь Мак-Ардля (Мак-Ардля -Шмида - Пирсона); VI тип, или болезнь Герса; VII тип, или болезнь Таруи; VIII тип, или бо­лезнь Ходжина, и другие.

11.4.3. Нарушения промежуточного обмена углеводов

Причинами нарушения промежуточного Об­мена углеводов могут быть:

1. Гипоксия. Вызывается недостаточностью кровообращения, дыхания и др. Развивающий­ся дефицит кислорода переключает клеточный метаболизм с аэробного на анаэробный тип, при котором основным источником энергии становит­ся анаэробный гликолиз. При распаде глюкозы в этих условиях образуется избыток молочной и пировиноградной кислот. Молочная кислота в

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

тканях способствует усилению диссоциации ок-сигемоглобина и расширению коронарных сосу­дов, компенсируя, таким образом, явления ги­поксии. В норме молочная кислота из тканей, где идет гликолиз (например, из мышц), посту­пает с кровью в печень (цикл Кори), где превра­щается при участии фермента лактатдегидроге-назы в пируват. Пируват в печени частично окис­ляется, а частично превращается в глюкозу (глю-конеогенез). Таким образом лактат возвращает­ся в метаболический фонд углеводов. Длитель­ное существование избытка молочной кислоты в тканях приводит к дефициту субстрата окис­ления - глюкозы, что вызывает дальнейшее сни­жение эффективности синтеза АТФ. Дефицит макроэргов лежит в основе нарушения трансмем­бранного переноса ионов и повышения проница­емости мембран. В конечном итоге это приводит к значительным структурно-функциональным повреждениям в тканях, вплоть до гибели кле­ток.

2. Нарушения функций печени. В гепатоци-тах часть молочной кислоты в норме ресинтези-руется в глюкозу и гликоген. При поражении печени этот процесс нарушается, молочная кис­лота выходит в кровь, развивается ацидоз.

3. Гиповитаминоз В,. Витамин В_; (тиамин) в результате процесса фосфорилирования превра­щается в кокарбоксилазу - простетическую груп­пу ряда ферментов углеводного обмена. При не­достаточности витамина В, возникает дефицит кокарбоксилазы, что приводит к подавлению синтеза ацетил-КоА из пировиноградной кисло­ты. Последняя накапливается и частично пере­ходит в молочную кислоту, содержание которой в связи с этим возрастает. Торможение окисле­ния пировиноградной кислоты снижает синтез ацетилхолина, что вызывает нарушение переда­чи нервных импульсов. При возрастании кон­центрации пировиноградной кислоты в 2-3 раза по сравнению с нормой возникают нарушения чувствительности, невриты, параличи и др. Ги­повитаминоз B_t приводит также к нарушению работы пентозофосфатного пути окисления вслед­ствие понижения активности фермента транске-толазы.

11.4.4. Гипергликемические состояния

Уровень глюкозы в крови является важней­шим фактором гомеостаза. Он поддерживается

на определенном уровне функцией кишечника, печени, почек, поджелудочной железы, надпо­чечников, жировой ткани и других органов (рис. 83).

Выделяют несколько типов регуляции угле­водного обмена: субстратную, нервную, почеч­ную, гормональную.

Субстратная регуляция. Основным фактором, определяющим метаболизм глюкозы, является уровень гликемии. Пограничная концентрация глюкозы, при которой продукция ее в печени равна потреблению периферическими тканями, составляет 5,5-5,8 ммоль/л. При уровне, мень­шем этого, печень поставляет глюкозу в кровь; при большем уровне, наоборот, доминирует син­тез гликогена в печени и мышцах.

Нервная регуляция. Возбуждение симпати­ческих нервных волокон приводит к освобожде­нию адреналина из надпочечников, который сти­мулирует расщепление гликогена в процессе гли-когенолиза. Поэтому при раздражении симпа­тической нервной системы наблюдается гипер-гликемический эффект. Наоборот, раздражение парасимпатических нервных волокон сопровож­дается усилением выделения инсулина подже­лудочной железой, поступлением глюкозы в клетку и гипогликемическим эффектом.

Почечная регуляция.В клубочках почек глю­коза фильтруется, затем в проксимальных ка­нальцах реабсорбируется энергозависимым ме­ханизмом. Величина канальцевой реабсорбции относительно постоянна, с возрастом имеется тенденция к снижению. При превышении в сы­воротке уровня 8,8 - 9,9 ммоль/л глюкоза выде­ляется с мочой. Показатель гликемии, при ко­тором появляется глюкозурия, называется по­чечным порогом. На выделение глюкозы с мо­чой влияет скорость клубочковой фильтрации, которая в норме составляет примерно 130 мл/мин. При снижении фильтрации при почеч­ной недостаточности или уменьшении кровоснаб­жения почек глюкоза будет отсутствовать в моче даже при гликемии, значительно превышающей почечный порог, так как фильтруется меньше глюкозы и вся она успевает реабсорбироваться в проксимальных канальцах почек. В случае не-фропатий с нарушением реабсорбции глюкоза может появиться в моче даже при нормоглике-мии. Поэтому по уровню глюкозы в моче нельзя ставить диагноз сахарный диабет.

Гормональная регуляция.На уровень глюко­зы в крови влияет широкий спектр гормонов,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

при этом практически только инсулин вызыва­ет гипогликемический эффект. Контринсуляр-ным действием с повышением уровня глюкозы крови обладают глюкагон, адреналин, глюкокор-тикоиды, СТГ, АКТГ, ТТГ. Эффекты инсулина и контринсулярных гормонов в норме контроли­руют достаточно стабильный уровень глюкозы в крови. При низкой концентрации инсулина, в частности при голодании, усиливаются гипер-гликемические эффекты других гормонов, таких как гормон роста, глюкокортикоиды, адреналин и глюкагон. Это происходит даже в том случае, если концентрация этих гормонов в системе цир­куляции не увеличивается. В табл. 37 представ­лены основные эффекты гормонов на метаболизм глюкозы.

Физиологически в регуляции обмена глюко­зы наиболее важны два гормона - инсулин и глю­кагон.

Инсулин - полипептид, состоит из двух це­пей: А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. Цепи соединены между собой 2 дисульфидными мостиками. Инсулин схож у разных видов млекопитающих: так, А-цепь иден-

тична у человека, свиньи, собаки, кашалота; В-цепь идентична у быка, свиньи и козы. Фак­тически инсулин человека и свиньи отличаются только тем, что на карбоксильном конце В-цепи у свиньи находится аминокислота аланин, а у человека треонин. Поэтому коммерческий «че­ловеческий инсулин» производится путем заме­ны аланина на треонин в инсулине свиньи.

Инсулин синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина, таким он со­храняется в гранулах (3-клеток островков Лан-герганса поджелудочной железы. Активация проинсулина заключается в частичном протео-лизе пептида по Arg31 и Arg63 (рис. 84). В ре­зультате в эквимолярном количестве образуют­ся инсулин и С-пептид (connecting peptide).

Инсулин в крови находится в свободном и связанном с белками состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80%), поч­ках и жировой ткани. С-пептид также подверга­ется деградации в печени, но значительно мед­леннее. Базальная концентрация инсулина, оп­ределяемая радиоиммунологически, составляет у здоровых 15-20 мкЕд/мл. После пероральной

АцетилКоА

Жирные к-ты + Глицерол-Ф

Триглицериды

Печень

ЛПОНГ1

Жировая ткань

Рис. 83. Метаболизм глюкозы после еды. Всосавшаяся в кишечнике глюкоза поступает в печень. Печень поддерживает постоянную доставку энергети­ческих субстратов для других

органов, в частности мозга. Поступление глюкозы в печень и мозг не зависит от инсулина, в мышцы и жировую ткань -инсулинзависимое. Во всех клетках первый этап метаболиз­ма глюкозы - образование глюкозо-6-фосфата. В печени инсулин стимулирует фермент глюкокиназу, переводя Г-6-Ф в гликоген, избыток Г-6-Ф пере­водится в жирные кислоты с последующим образованием триглицеридов, которые осво­бождаются из печени в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В мышцах глюкоза запасается в виде гликогена, в жировой ткани переходит в триглицериды, в мозговой ткани глюкоза исполь­зуется как энергетический субстрат

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Гормоны, контролирующие гомеостаз глюкозы

Таблица 37

нагрузки глюкозой уровень его через 1 ч повы­шается в 5-10 раз по сравнению с исходным. Скорость секреции инсулина натощак составля­ет 0,5-1 Ед/ч, после приема пищи увеличивает­ся до 2,5-5 Ед/ч. У здоровых людей наблюдают-

Соединяющий пептид (С-пептид)

Рис. 84. Образование инсулина в поджелудочной

железе. В результате частичного протеолиза проин-

сулина формируются инсулин и С-пептид. Инсулин

состоит из двух полипептидных цепей, соединенных

дисульфидными мостиками

ся две фазы секреции инсулина - ранний пик (через 3-10 мин после углеводной нагрузки) и поздний пик (через 20 мин). Раннее выделение инсулина сдерживает резкий подъем глюкозы при ее всасывании.

Секреция инсулина стимулируется, помимо гипергликемии, глюкагоном, а также полипеп­тидными гормонами кишечника, включая же­лудочно-кишечный инсулинотропный полипеп­тидный гормон (ЖИП), аминокислотами, свобод­ными жирными кислотами, раздражением ва-гуса (рис. 85).

Метаболическое действие инсулина комплек­сное, оно включает прямые эффекты на обмен липидов, белков и особенно в связи с сахарным диабетом - D-глюкозы. Инсулин усиливает мем­бранный транспорт глюкозы, аминокислот и К⁺, активирует многие внутриклеточные ферменты. В то же время полипептидная молекула инсули­на не способна проникать через клеточную мем­брану, поэтому все эффекты инсулина осуществ­ляются через специальные рецепторы на повер­хности клеточной мембраны. Инсулиновый ре­цептор комплексный, он состоит из а- и 0-субъ-единиц, соединенных дисульфидными мостика­ми.

Высокие концентрации инсулина в крови об­ладают анаболическим, а низкие - катаболичес-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Рис. 85. Гомеостаз глюкозы у здорового человека.

Во время приема пищи секреция инсулина Р-клетками поджелудочной железы увеличивается под влиянием желудочно-кишечного инсулинотроп-

ного полипептидного гормона (ЖИП) и вагусных

стимулов. Инсулин подавляет секрецию глюкагона

поджелудочной железой и синтез глюкозы печенью.

Одновременно инсулин стимулирует поглощение

глюкозы в инсулинзависимых органах (печень,

скелетные мышцы, жировая ткань). В инсулиноне-

зависимые органы (мозг, периферические нервы,

эритроциты, кровеносные сосуды, соединительная

ткань, почки) поступление глюкозы зависит от

уровня ее в системе кровотока. При повышении

отношения инсулин/глюкагон (после еды) глюкоза

запасается в гликогене и превращается в жир. А -

глкжагонпродуцирующие а-клетки поджелудочной

железы; В - инсулинпродуцирующие Р-клетки

поджелудочной железы

действием на обмен веществ. К инсулину может развиваться резистент- вость, острая резистентность связана с инфек­циями или воспалением. Резистентность может определяться появлением в кровотоке антител к инсулину (IgG) и тканевой нечувствительностью, что часто наблюдается при ожирении. Афинность (сродство рецепторов к инсулину) и/или число рецепторов зависит от ряда факторов; это суль-фонилмочевинные препараты, рН, цАМФ, фи­зическая активность, характер и состав пищи, антитела и другие гормоны.

Глюкагон - полипептид, состоящий из 29 «минокислот, секретируется а-клетками остро­вков поджелудочной железы, секреция снижа­ется при повышении концентрации глюкозы в рови. В основном его эффекты противополож­ны действию инсулина. Глюкагон стимулирует гжикогенолиз в печени и глюконеогенез и спо-

собствует липолизу и кетогенезу. Совместные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудоч­ной железе и на обмен веществ в печени пред­ставлены на рис. 86.

Адреналин синтезируется в мозговом слое надпочечников, в печени он стимулирует глико-генолиз и глюконеогенез, в скелетной мускула­туре - гликогенолиз и липолиз, в жировой тка­ни усиливает липолиз. Гиперпродукция адрена­лина наблюдается при феохромоцитоме, при этом в крови может быть транзиторная гиперглике­мия.

Глюкокортикоиды вырабатываются корой надпочечников, усиливают глюконеогенез, тор­мозят транспорт глюкозы, ингибируют гликолиз и пентозофосфатный цикл, снижают синтез бел­ка, потенциируют действие глюкагона, катехо-ламинов, соматотропного гормона. Избыточной продукцией глюкокортикоида гидрокортизона

Недостаточный синтез инсулина

Рис. 86. Противоположные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудочной железе и их действие на обмен веществ в печени. В норме печень образу­ет примерно 10 г глюкозы в час, при этом 65-75% этого количества - глюкагонзависимо. Инсулин может угнетать секрецию глюкагона а-клетками независимо от уровня глюкозы крови. Инсулин обладает противоположным действием на печень, угнетая в ней образование глюкозы и кетоновых тел. При уменьшении отношения инсулин/глюка­гон (при голодании) увеличивается образование глюкозы и кетоновых тел в печени. При инсулино-вой недостаточности в печени существенно повы­шается образование глюкозы и кетоновых тел

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

характеризуется синдром Иценко - Кушинга, при котором гипергликемия возникает из-за избы­точного образования глюкозы из белков и дру­гих субстратов.

Гормоны щитовидной железы усиливают скорость утилизации глюкозы, ускоряют ее вса­сывание в кишечнике, активируют инсулиназу, повышают основной обмен, в том числе окисле­ние глюкозы. Тиреотропный гормон оказывает метаболические эффекты через стимуляцию щитовидной железы.

Соматотропный гормон обладает метаболи­ческим эффектом, оказывает гипергликемичес-кое действие, в жировой ткани - липолитичес-кий эффект. При избытке образования СТГ у детей развивается гигантизм, у взрослых - акро­мегалия. Высокий уровень глюкозы в крови при­знак этого заболевания.

Адренокортикотропный гормон прямо и че­рез стимуляцию освобождения глюкокортикои-дов вызывает выраженный гипергликемический эффект.

Гипергликемия - повышение уровня глюко­зы в крови выше 6,0 ммоль/л натощак. В норме концентрация глюкозы в крови натощак состав­ляет 3,5 - 5,5 ммоль/л. Гипергликемические со­стояния у человека встречаются чаще, чем ги­погликемии.

Различают следующие типы гипергликемий:

1. Физиологические гипергликемии. Это быстро обратимые состояния. Нормализация уровня глюкозы в крови происходит без каких-либо внешних корригирующих воздействий. К ним относятся:

1. Алиментарная гипергликемия. Обусловле­на приемом пищи, содержащей углеводы. Кон­центрация глюкозы в крови нарастает вследствие ее быстрого всасывания из кишечника. У прак­тически здоровых людей пик концентрации глю­козы в крови достигается примерно к концу пер­вого часа после начала приема пищи и возвра­щается к верхней границе нормы к концу вто­рого часа после еды. Механизм, обеспечивающий удаление избыточного количества глюкозы из кровотока, связан с эффектами инсулина: гор­мон, в частности, обеспечивает эффективный трансмембранный перенос молекул глюкозы из крови в цитоплазму клеток. Активация секре­ции гормона р-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы начинается рефлектор-но, сразу после попадания пищи в полость рта и достигает максимума при продвижении пищи в

двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник. Пики концентраций инсулина и глюкозы в кро­ви совпадают по времени. Таким образом, инсу­лин не только обеспечивает доступность углево­дов пищи клеткам организма, но и ограничива­ет повышение концентрации глюкозы в крови, не допуская этим возможности потери ее с мо­чой.

2. Нейрогенная гипергликемия. Развивается в ответ на психологический стресс и обусловле­на выбросом в кровь большого количества кате-холаминов (адреналина и норадреналина), обра­зующихся в мозговом веществе надпочечников. Под влиянием повышенной концентрации кате-холаминов в крови происходит активация фер­мента аденилатциклазы, связанного с плазма­тическими мембранами клеток многих органов, прежде всего скелетных мышц и гепатоцитов. В результате этого в цитоплазме увеличивается концентрация циклического АМФ, под влияни­ем которого активируется фермент киназа фос-форилазы «Ь». Под действием упомянутой про-теинкиназы неактивная фосфорилаза «Ь» пе­реходит в свою активную форму - фосфорилазу «а», которая является ключевым ферментом гли-когенолиза, определяющим скорость процесса распада гликогена в печени и мышцах. Осво­бождающаяся глюкоза быстро выходит в кровь, обусловливая гипергликемию. Физиологический смысл этого феномена состоит в обеспечении срочной мобилизации резерва углеводов для ис­пользования их в качестве источников энергии (окисления) в предстоящей повышенной мышеч­ной работе.

2. Патологические гипергликемии. Их раз­витие может быть обусловлено:

1) нейроэндокринными расстройствами, в ос­нове которых лежат нарушения оптимального соотношения между уровнями гормонов гипо- и гипергликемического действия в крови. Напри­мер, при заболеваниях гипофиза, опухолях коры надпочечника, при феохромоцитоме, гиперфунк­ции щитовидной железы; при недостаточной продукции инсулина;

2) органическими поражениями центральной нервной системы, расстройствами мозгового кро­вообращения различной этиологии;

3) существенными нарушениями функций печени воспалительного или дегенеративного характера;

4) судорожными состояниями, когда проис­ходит расщепление гликогена мышц и образо-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

вание лактата, из которого в печени синтезиру­ется глюкоза;

5) действием некоторых видов наркотических веществ (морфин, эфир), возбуждающих симпа­тическую нервную систему и тем самым способ­ствующих развитию гипергликемии.

Наиболее часто встречается гипергликемия при недостаточности инсулина - инсулинзави-симая гипергликемия, которая лежит в основе сахарного диабета.

Сахарный диабет

Сахарный диабет - это группа метаболичес­ких (обменных) заболеваний, характеризую­щихся гипергликемией, которая является ре­зультатом дефектов секреции инсулина, дей­ствия инсулина или обоих этих факторов. Хро­ническая гипергликемия при диабете сочетает­ся с повреждением, дисфункцией и недостаточ­ностью различных органов, особенно глаз, по­чек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

В развитие диабета вовлечены несколько па­тогенетических процессов: от аутоиммунного повреждения В -клеток поджелудочной железы с последующим дефицитом инсулина до нару­шений, провоцирующих резистентность к дей­ствию инсулина. Основой нарушения метаболиз­ма углеводов, жиров и белков при диабете явля­ется недостаточность действия инсулина в тка­нях-мишенях. Недостаток действия инсулина -результат неадекватной секреции инсулина и/ или сниженного тканевого ответа на инсулин в одной или нескольких точках на сложных пу­тях действия гормона. Нарушение секреции ин­сулина и дефекты его действия часто сосуще­ствуют у одного и того же больного, и порой не­ясно, какое нарушение является первичной при­чиной гипергликемии.

Симптомы выраженной гипергликемии вклю­чают полиурию, полидипсию, снижение массы, иногда с полифагией, и снижение остроты зре­ния. Ухудшение роста и восприимчивость к ин­фекциям также могут сопровождать хроничес­кую гипергликемию. Острые, угрожающие жиз­ни осложнения диабета - гипергликемия с кето-ацидозом, а также гиперосмолярный синдром без кетоза.

Хронические осложнения диабета включают ретинопатию с возможным развитием слепоты; нефропатию, ведущую к почечной недостаточ­ности; периферическую нейропатию с риском образования язв на нижних конечностях и ам-

путации, а также сустава Шарко; автономную нейропатию, вызывающую гастроинтестиналь-ные, урогенитальные, сердечно-сосудистые сим­птомы и половую дисфункцию. Среди больных диабетом высока частота атеросклеротических поражений сосудов сердца, периферических и церебральных сосудов. Часто у больных обнару­живается гипертония, нарушения метаболизма липопротеидов и парадонтоз. Эмоциональное и социальное влияние диабета и потребности ле­чения могут вызвать существенную психосоци­альную дисфункцию у больных и членов их се­мей.

Подавляющее большинство случаев диабета относится к двум обширным патогенетическим категориям. Причина диабета I типа (I катего­рии) - абсолютный дефицит секреции инсулина. Лица с высоким риском развития этого типа диабета часто могут быть идентифицированы по серологическим признакам аутоиммунного па­тологического процесса в панкреатических ост­ровках, а также по генетическим маркерам. При диабете II типа (II категории, более распростра­ненной) причина заключается в комбинации ре­зистентности к инсулину и неадекватного ком­пенсаторного инсулинсекреторного ответа. В этой категории степень гипергликемии достаточна, чтобы привести к патологическим и функцио­нальным изменениям в органах-мишенях, но эта гипергликемия еще не вызывает клинических симптомов и может существовать достаточно долго до момента выявления диабета. В течение этого бессимптомного периода можно обнаружить нарушение углеводного обмена путем определе­ния уровня глюкозы плазмы натощак или после пероральной нагрузки глюкозой.

Диабет I типа (деструкция (3-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина)

Иммуноопосредованный диабет. Эта форма диабета обозначается также терминами: инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД), диабет I типа, диабет с ювенильным началом, - является результатом аутоиммунной деструкции В-клеток поджелудочной железы.

Маркеры иммунной деструкции (3-клеток включают аутоантитела к островковым клеткам (ICAs), аутоантитела к инсулину (IAAs), аутоан­титела к декарбоксилазе глютаминовой кисло­ты (GAD₆₅) и аутоантитела к тирозин-фосфата-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

зам 1А-2 и IA2b. Один вид, а обычно более, этих аутоантител присутствует у 85-90% индивидуу­мов при первоначальном обнаружении гипер­гликемии натощак. Заболевание имеет четкую ассоциацию с HLA, связанную с генами DQA и В, а также на него влияют гены DRB. Эти алле­ли HLA-DR/DQ могут быть как предрасполага­ющими, так и протективными. Показано, что после вирусной инфекции резко возрастает час­тота проявления сахарного диабета I типа, это, в частности, характерно для вируса Коксаки В4, который относится к этиологическим факторам I типа СД. Воспаление островков поджелудоч­ной железы (инсулиты) приводит к поврежде­нию Р-клеток и снижению синтеза в них инсу­лина. Доказано, что Т-клеточная реакция, на­правленная против вирусных антигенов, может затрагивать клеточные антигены островков и тем самым вызывать повреждения клеток. Ведущую роль в развитии каскада иммунологических ре­акций, приводящих к деструкции р-клеток, от­водят макрофагальным элементам, в том числе входящим в структуру островков Лангерганса. Под влиянием вирусов, химических агентов на поверхности р-клеток экспрессируется антиген. Макрофаги опознают этот антиген как чужерод­ный, вместе с Т-хелперами они выбрасывают интерлейкины и лимфокины (IL-1, у-интерферон, TNF), которые активируют иммунекомпетентные клетки. В результате этих процессов появляют­ся аутоантитела к поверхностным и цитоплаз-матическим антигенам Р-клеток островков под­желудочной железы. Некоторые из антител ис­пользуются в качестве маркеров СД I типа (JCA, GAD-65, GAD-67). Поскольку аутоиммунная де­струкция протекает скрытно, то с момента за­пуска этих реакций до клинической манифеста­ции (гибель 80-90% Р-клеток) проходит опреде­ленный период. Клинически возникновение СД I типа является конечным этапом процесса по­вреждения островковых клеток. При раннем об­наружении процесса поражения этих клеток и при адекватном лечении повреждение клеток можно остановить и предупредить. Показано, что рано начатое лечение иммуносупрессантом цик­лоспорином А может существенно снизить веро­ятность развития СД I типа после виремии.

При этой форме диабета прогрессирование деструкции р-клеток довольно различно, бывает быстрым у одних индивидуумов (главным обра­зом у детей) или медленным (в основном у взрос-

лых). У некоторых, особенно у детей и подрост­ков, в манифестации заболевания может быть представлен кетоацидоз. Другие имеют умерен­ную гипергликемию натощак, которая может быстро смениться выраженной гипергликемией и/или кетоацидозом при присоединении инфек­ций или стрессов. В то же время иные, особенно взрослые, могут сохранять остаточную функцию Р-клеток на уровне, достаточном для предотвра­щения кетоацидоза в течение продолжительно­го периода. Многие больные с такой формой ди­абета I типа в конечном счете становятся жиз­ненно зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На этой после­дней стадии заболевания секреция инсулина мала или отсутствует, что проявляется низким или неопределяемым уровнем С-пептида плаз­мы. Иммуноопосредованный диабет обычно на­чинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться в любой период жизни, даже у 80- или 90-летних стариков.

Аутоиммунная деструкция Р-клеток имеет множественные генетические предрасполагаю­щие факторы, но на нее также влияют и факто­ры внешней среды, которые пока плохо изуче­ны. Хотя больные редко имеют ожирение, его наличие не означает несовместимость с этим диагнозом. Пациенты с диабетом I типа также часто склонны к другим аутоиммунным заболе­ваниям, таким как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго и др.

Идиопатический диабет. Некоторые формы диабета I типа не имеют известной этиологии. Ряд таких больных имеют постоянную инсули-нопению и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют показатели аутоиммунного процес­са. Хотя лишь меньшинство больных с диабе­том I типа попадают в эту категорию, из тех, кто может быть к ней отнесен, большинство -африканского или азиатского происхождения. У пациентов с этой формой диабета эпизодически бывает кетоацидоз и представлены различные степени инсулинодефицита между такими эпи­зодами. Эта форма диабета имеет четкое насле­дование, недостаток данных по аутоиммунному поражению Р-клеток и не связана с HLA. Абсо­лютная потребность в заместительной инсули-нотерапии у этих больных может появляться и исчезать.

Актуальной задачей является диагностика предклинического периода развития деструкции

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

инсулярного аппарата. Это достигается с помо­щью определения аутоантител (JCA, GAD-65, GAD-67) или по оценке инсулинового ответа на внутривенную нагрузку глюкозой. Уже на ста­дии доклинических проявлений деструкции ис­чезает первая фаза инсулинового ответа на глю-козную нагрузку. Разработана так называемая модель двойных параметров (увеличение JCA + снижение I фазы секреции инсулина + антитела к инсулину). Если эти положительные призна­ки сочетаются с наследственной предрасположен­ностью (HLA типирование), то можно с большой вероятностью поставить диагноз деструкции ин­сулярного аппарата на доклинических этапах СД I типа.

Диабет II типа (от преобладающей инсулинрезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью)

Эта форма диабета определяется так же как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), диабет II типа, диабет со «взрослым» началом -название, применяемое к больным, имеющим резистентность к инсулину и обычно относитель­ную (чаще, чем абсолютную) недостаточность инсулина. Изначально, а часто на всем протя­жении жизни, инсулин не является жизненно необходимым для этих больных. Возможно, су­ществует много различных причин этой формы диабета, и, вероятно, доля больных этой катего­рии в будущем уменьшится в результате иден­тификации специфических патогенетических процессов и генетических дефектов, которая сде­лает возможной их лучшую дифференциацию и более четкую субклассификацию.

Большинство больных с этой формой имеют ожирение, оно само по себе вызывает некоторую степень инсулинрезистентности. У больных, не имеющих ожирения по традиционным критери­ям массы, может быть повышенным процент жира тела, распределенного преимущественно в абдоминальной области. При этом типе диабета кетоацидоз редко развивается спонтанно, а ког­да наблюдается, обычно связан со стрессом в результате другого заболевания, например ин­фекции. Эта форма диабета часто остается неди-агностированной многие годы, так как гипер­гликемия развивается постепенно и ранние ста-

дии подчас недостаточно выражены, чтобы боль­ной мог отметить какие-либо из классических симптомов диабета. Тем не менее такие больные находятся в состоянии повышенного риска мак-ро-и микрососудистых осложнений. Несмотря на то, что больные с этой формой диабета могут иметь уровни инсулина, представляющиеся нор­мальными или повышенными, можно было бы ожидать, что они были бы еще выше в ответ на высокую гликемию, если бы Р-клетки функцио­нировали нормально. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недо­статочна для того, чтобы компенсировать инсу-линрезистентность. Резистентность к инсулину может уменьшиться в результате снижения мас­сы и/или фармакотерапии гипергликемии, од­нако она редко восстанавливается до нормаль­ной. Риск развития этого типа диабета возраста­ет с возрастом, ожирением и недостаточной фи­зической активностью. Он возникает чаще у женщин с предшествовавшим сахарным диабе­том беременных и у пациентов с гипертонией и дислипидемией, и его частота варьирует в раз­ных расовых и этнических подгруппах. Некото­рые характеристики сахарного диабета I и II типов представлены в табл. 38. Жизненно важ­но обращать внимание не только на обмен глю­козы, но и на ожирение, гипертонию, наруше­ние липидного обмена, курение, сердечно-сосу­дистую патологию, инфекции, побочные эффек­ты терапии.

До конца патогенез СД II типа неясен. Он ас­социирован с генетической предрасположеннос­тью, в большей мере, чем аутоиммунная форма диабета I типа. Однако генетика этой формы диабета сложна и пока четко не определена. Конкордантность между двумя однояйцовыми близнецами составляет более 90%. Однако гене­тические факторы четко не определены. Несколь­ко генов, которые могли бы иметь ключевое зна­чение в развитии диабета, были идентифициро­ваны, в том числе гены, ответственные за функ­цию гексокиназы и трансмембранный перенос глюкозы. Выявлено несколько генных ассоциа­ций, наличие которых увеличивает склонность к развитию СД II типа. Важны приобретенные признаки. Так, примерно у 40% больных имеет место ожирение. Клетки островков Лангерганса у больных СД II типа, как правило, гистологи­чески нормальны, хотя у пожилых больных мо­гут быть очаги амилоидоза. Это обычно скопле-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Основные признаки сахарного диабета I и II типов

Таблица 38

ние белка амилина (состоит из 37 аминокислот), однако маловероятно, что амилин имеет значе­ние в развитии СД II типа. У многих больных клетки островков, по-видимому, нечувствитель­ны к глюкозе, поэтому у них нарушена секре­ция инсулина. У больных с ожирением часто концентрация инсулина в сыворотке выше нор­мы, что свидетельствует о резистентности пери­ферических тканей к его действию.

Метаболический синдром X (инсулинрезис-тентность) составляет патофизиологическую ос­нову сочетания СД II типа, гипертонической бо­лезни, ишемической болезни сердца (ИБС). Ос­новной причиной СД II типа является нечувстви­тельность инсулинзависимых тканей (печень, мышцы, жировая ткань) к инсулину. Инсулин оказывает свое действие на клетки этих тканей путем связывания со специфическими рецепто­рами на клеточной мембране. При этом запуска­ется ряд внутриклеточных процессов, направлен­ных на захват глюкозы клеткой (фосфорилиро-вание белков-транспортеров) и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Резистентность может про­являться на рецепторном и послерецепторном уровнях. При этом инсулин вначале продуциру­ется в нормальном или избыточном количестве.

Хроническая гипергликемия может привести к нарушению функции Р-клеток путем их исто­щения, поэтому предложен термин «глюкоток-сичность», который отражает влияние гипер­гликемии в развитии СД II типа.

Ранняя диагностика синдрома инсулинрези-стентности может помочь в профилактике и ле­чении СД II типа и его осложнений. Проводить обследование на инсулинрезистентность необхо­димо при наличии факторов риска у пациентов (гипертоническая болезнь, ИБС у родителей, ожирение, индекс массы тела более 30 кг/м² поверхности тела, увеличение триглицеридов, снижение ЛПВП). В исследование на инсулин-резистентность, помимо проведения теста толе­рантности к глюкозе (ТТГ), включают определе­ние инсулина и С-пептида натощак и через 2 ч после дачи 75 г глюкозы. Даже при нормальном ответе со стороны глюкозы в ТТГ существенное увеличение инсулина и С-пептида свидетельству­ет о наличии инсулинрезистентности.

Вторичный сахарный диабет. Диабет счита­ется «первичным» при отсутствии известного этиологического фактора и «вторичным» в том случае, если гипергликемия связана с извест­ной причиной. Вторичный диабет может быть

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

как I, так и II типа. Наиболее часто вторичным бывает СД II типа. Оба типа сахарного диабета возникают у пациентов, предрасположенных к заболеванию, при воздействии факторов риска. Основными причинами вторичного сахарного диабета являются:

1. Нарушение функции поджелудочной же­лезы: хронический панкреатит (алкогольный, тропический и т.д.), фиброз, рак.

2. Болезни печени: цирроз, хронический ак­тивный гепатит.

3. Болезни эндокринных желез: акромегалия, синдром Кушинга, тиреотоксикоз, глюкагонома, феохромацитома, синдром Конна, гиперандроге-немия.

4. Гемохроматозы.

5. Лекарственный - индуцированный корти-костероидами, оральными контрацептивами, тиазидовыми диуретиками и диазоксидом, ва-кором и другими препаратами, токсически дей­ствующими на поджелудочную железу, цикло­спорином А, пентамидином.

6. Генетические нарушения.
Алкогольный панкреатит является наиболее

частой причиной хронического панкреатита в западных странах. Заболеванию подвергаются люди в основном среднего возраста. В диагнос­тике помогают клинические стигмы хроничес­кого алкоголизма, наличие цирроза печени, при­знаки портальной гипертензии. Уровень глюко­зы в крови весьма неустойчив в связи с наруше­ниями в диете, ухудшением всасывания и пере­варивания, снижением эндокринной функции поджелудочной железы; в течение небольших периодов времени могут возникать гинер- и ги­погликемии; кетоацидоз - явление редкое. Ле­чение ферментами поджелудочной железы улуч­шает гликемический контроль.

Обширные поражения печени, такие как цирроз, снижают экстракцию инсулина печенью из портальной циркуляции, что приводит к пе­риферической гиперинсулинемии и инсулиноре-зистентности. У предрасположенных пациентов на этом фоне возникает диабет. Нарушение то­лерантности к глюкозе и диабет средней тяжес­ти отмечаются у 50-80% пациентов с установ­ленным циррозом.

Повышенный уровень контринсулярных гормонов, особенно у предрасположенных лиц, снижает резервную функцию р-клеток и приво­дит к гипергликемии. Диагностика этих состоя-

ний обычно не вызывает затруднений в связи с классической симптоматикой и клинической картиной, обусловленной избыточной продукци­ей гормонов.

Гемохроматоз сопровождается отложением железа в печени, поджелудочной железе, коже, половых органах. Подозрение на наличие гемо-хроматоза у больного сахарным диабетом долж­но возникнуть при сочетании бронзового оттен­ка кожи, гепатомегалии с аномальными функ­циональными печеночными тестами и импотен­ции. Эффективное лечение гемохроматоза фле­ботомией и железосвязывающими препаратами улучшает толерантность к глюкозе.

Некоторые лекарственные препараты (см. выше) могут нарушать толерантность к глюко­зе, вызывая либо инсулинрезистентность, либо дисфункцию р-клеток.

Часть редких генетических аномалий (на­рушение запасания гликогена, семейная гипер-липидемия, атаксия Фридрикса, миотоническая дистрофия и др.) может сопровождаться сахар­ным диабетом. Несмотря на разнообразие форм, к категории «вторичного» сахарного диабета клинически может быть отнесена относительно небольшая его часть (< 1%). Устранение или лечение основного заболевания у этих пациен­тов может привести к «излечению» сахарного диабета. «Вторичный» сахарный диабет разви­вается у лиц, предрасположенных к «первично­му» диабету. По мере распознавания механиз­мов действия факторов риска первичного диабе­та, возможно, все большая часть случаев будет отнесена к категории вторичного.

Метаболические осложнения сахарного диабета

Патогенез диабетического кетоацидоза. При

сахарном диабете формируются нарушения всех видов обмена в организме: углеводного, белко­вого, липидного, электролитного и водного. Не­достаток инсулина обусловливает выраженные дисфункции дыхательной, нервной и сердечно­сосудистой систем, почек и желудочно-кишеч­ного тракта. Дефицит инсулина снимает огра­ничения в действиях его антагонистов: глюка-гона, катехоламинов, глюкокортикоидов и гор­мона роста. Патологические сдвиги метаболиз­ма, вызываемые диабетом, по своей сути очень напоминают таковые, формирующиеся в усло-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 285

Таблица 39 Клинические и метаболические признаки диабетического кетоацидоза

Клинические признаки Жажда, полиурия, дегидратация

Гипотония, тахикардия, периферическая

циркуляторная недостаточность

Кетоз

Гипервентиляция

Тошнота, рвота

Абдоминальные боли

Затуманенное сознание, кома

Лабораторные показатели

Гипергликемия

Глюкозурия Метаболический ацидоз

Гипокапния

Кетонемия, кетонурия

Уремия

Гиперкалиемия

Гипертриглицеридемия

виях адаптации к непродолжительному голода­нию практически здорового человека (лишение пищи в течение 3-5 сут, без ограничения в пить­евой воде), но чрезвычайно сильно выражены (табл. 39). Ведущие патогенетические звенья ди­абетического ацидоза, учитывающие нарушения всех видов обмена, представлены на интеграль­ной схеме 19.

Среди важнейших метаболических нарушений при сахарном диабете выделяются следующие:

1.Гипергликемия. Обусловлена нарушением поступления глюкозы из крови внутрь клеток, компенсаторным ускорением гликогенолиза, активацией глюконеогенеза вследствие снятия репрессивного действия инсулина (в условиях его дефицита) на синтез ключевых ферментов этого метаболического пути, а также благодаря уси­лению секреции глюкокортикоидов, являющихся стимуляторами синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза в печени и почках.

Глюкозурия и полиурия.При достижении концентрации глюкозы в крови 10 ммоль/л пре­одолевается почечный барьер (нарушается спо­собность почечных канальцев к реабсорбции глю­козы) и глюкоза появляется в моче. Вместе с ней организм теряет значительное количество воды, что обусловливает у больных диабетом постоянную жажду (полидипсия),по причине которой они могут выпивать до 20 л воды в сут­ки. Именно эти явления дали основания для исторически первоначального названия заболе­вания: diabetes mellitus (лат.) - сахарное моче­изнурение.

З.Кетонемия и кетоацидоз. Дефицит инсу­лина при сахарном диабете приводит к тому, что: а) контринсулярные гормоны (адреналин, глю-кагон, глюкокортикоиды и др.) стимулируют мобилизацию липидов из жировых депо и дос-

тавку жирных кислот к органам, что является адаптивным механизмом, поставляющим альтер­нативный субстрат окисления в условиях сни­жения утилизации глюкозы; б) начинает преоб­ладать эффект глюкагона, стимулирующий ке-тогенез в печени; в) в норме кетоновые тела сти­мулируют выход инсулина из поджелудочной железы, что угнетает липолиз и, таким образом, ограничивает доставку липидов в печень и, со­ответственно, кетогенез. При сахарном диабете этот регуляторный механизм нарушен: идет уси­ленная продукция кетоновых тел печенью бла­годаря интенсивному Р-окислению жирных кис­лот; г) при сахарном диабете в избыточном ко­личестве образуется продукт (3-окисления жир­ных кислот - ацетил-КоА, однако способность цикла Кребса утилизировать этот продукт суще­ственно снижена. В результате этого избыток ацетил-КоА становится источником образования больших количеств кетоновых тел: р-оксимас-ляной, ацетоуксусной кислот и ацетона. Они начинают выделяться с мочой в виде натриевых солей (кетонурия), а ацетон - также и в составе выдыхаемого воздуха.

4.Нарушение кислотно-щелочного баланса организма. Развивается в связи с накоплением кислых продуктов метаболизма - кетоацидоз. По мере истощения емкости естественных буферных систем организма формируется некомпенсирован­ный ацидоз.

5.Отрицательный азотистый баланс. Усили­вается глюконеогенез из глюкогенных аминокис­лот, что приводит к дефициту в тканях пула свободных аминокислот и нарушению процесса синтеза белка. Стимулируется синтез мочевины.

б.Гиперосмотическая дегидратация тканей. Обусловлена потерей с мочой большого количе­ства различных гидратированных соединений:

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Схема 19 Патогенез диабетического кетоацидоза*

*Верхний ряд показывает основные метаболические эффекты при недостатке инсулина, которые вызывают все последующие изменения.

глюкозы, кетоновых тел, азотсодержащих соеди­нений, ионов натрия, калия, хлора, неоргани­ческого фосфата и др.

Особо следует выделить нарушения обмена веществ, возникновение которых обусловлено именно диабетическим кетоацидозом. Так, у диабетиков формируется резистентность тканей к инсулину. Ацидоз (увеличение концентрации ионов водорода) препятствует реализации регу-ляторных эффектов инсулина вследствие нару­шения гормон-рецепторного взаимодействия на поверхности плазматических мембран клеток-мишеней.

Сочетание ацидоза и явлений дегидратации в эритроцитах приводит к снижению в этих клет­ках концентрации 2,3-дифосфоглицериновой кислоты - аллостерического модулятора функ­ций гемоглобина. В этих условиях сродство ге­моглобина к кислороду возрастает, но его спо­собность отдавать кислород тканям уменьшает­ся, вследствие чего они получают меньше кис-

лорода. Это становится фактором, усугубляющим кислородное голодание тканей, которое уже сфор­мировалось в ответ на недостаточность перифе­рического кровообращения.

Диабетическая кома. Критическая дегидра­тация тканей организма с поражением функций головного мозга ведет к развитию диабетичес­кой (гипергликемической) комы. Кома разви­вается при достижении концентрации глюкозы в крови 22,0 ммоль/л и более. В этих условиях вследствие кетоацидоза ионы калия выходят во внеклеточное пространство (гиперкалиемия), что лежит в основе нарушения сократительной фун­кции миокарда, а также дыхательной мускула­туры. Диабетическая кома может привести к летальному исходу, если больному не будет про­ведена специфическая противокоматозная тера­пия или же она проведена несвоевременно.

Различают следующие виды диабетической комы: