Г. Гаструляция у млекопитающих 4 page

Роль пролиферации как одного из основополагающих механизмов развития, безусловно, доказывается мутациями генов, контролирующих деление клеток. У Drosophila melanogaster описана мутация gt (giant). Она наследуется по рецессивному сцепленному с полом типу. У мутантов gt развитие протекает нормально на протяжении всего эмбрионального периода. Однако в тот момент, когда нормальные особи окукливаются и начинают метаморфоз, особи продолжают оставаться в личиночном состоянии еще дополнительно 2–5 сут. За это время у них происходит одно, а может быть, и два дополнительных деления в имагинальных дисках, от количества клеток которых зависит размер будущей взрослой особи. Затем мутанты образуют куколку вдвое крупнее обычной. После метаморфоза несколько удлиненной по времени стадии куколки на свет появляется морфологически нормальная взрослая особь удвоенного размера. У мышей известен ряд мутаций, обусловливающих снижение пролиферативной активности и следующие за этим фенотипические эффекты. К ним относят, например, мутацию or (ocular retardation), затрагивающую сетчатку глаза начиная с 10-х суток эмбрионального развития и приводящую к микрофтальмии (уменьшению размеров глазных яблок), и мутацию tgla, затрагивающую центральную нервную систему с 5–6-х суток после рождения и приводящую к отставанию роста и атрофии некоторых внутренних органов.

Таким образом, деление клеток — чрезвычайно важный процесс в онтогенетическом развитии. Оно протекает с разной интенсивностью в разное время и в разных структурах организма, носит клональный характер и подвержено генетическому контролю. Все это характеризует клеточное деление как сложнейшую функцию целостного организма, подчиняющегося регулирующим влияниям на различных уровнях: генетическом, тканевом, онтогенетическом.

8.2.2. Клеточные перемещения

В процессе развития особи происходят неоднократные перемещения (миграции) отдельных клеток, их групп, клеточных пластов. Особое значение миграция клеток приобретает на стадии гаструляции, приводя к формированию зародышевых листков. В ходе органогенеза этот механизм важен, например, при формировании крупных пищеварительных желез, производных нервного гребня. Не менее значима его роль и в постэмбриональном развитии. Амебоидное движение макрофагов обеспечивает реализацию реакций иммунитета, перемещения сперматозоидов необходимы для осуществления оплодотворения, миграции клеток эпидермиса приводят к закрытию раневой поверхности при повреждениях кожи и т.д. В целом, миграция обеспечивает доставку клеточного материала в нужную область организма.

Следует отметить, что перемещаться могут как отдельные клетки, так и целые клеточные пласты. Последний вариант характерен для эпителиальных клеток, которые тесно прилегают друг к другу боковыми стенками и подстилаются базальной мембраной (рис. 8-7). Отростчатые или веретеновидные клетки, погруженные в межклеточное вещество — мезенхимные клетки — более подвижны, не образуют между собой стойких контактов, вследствие этого они мигрируют одиночно или группами (рис. 8-8). Как мезенхима, так и эпителии могут быть образованы из любого из трех зародышевых листков. Особая форма движения отдельных клеток наблюдается на ранних стадиях развития у некоторых зародышей. Например, у птиц первичные половые клетки мигрируют из стенки желточного мешка в кровяное русло и таким образом переносятся в гонады.

Рис. 8-7. Перемещение клеточных пластов. А — путем выпячивания на примере образования глазного пузырька; Б — путем впячивания на примере образования слухового пузырька: а — стенка переднего мозга, б — местное ускорение роста, в — выпячивание, г — глазной пузырек, д–ж — углубление ямки, з — отшнуровывание пузырька.

Рис. 8-8. Миграция мезенхимальных клеток в ходе гаструляции у амфибий.

Миграции клеток осуществляются на основе дистантных и контактных взаимодействий. К дистантным может быть отнесено перемещение по градиенту концентрации тех или иных веществ — движение по типу хемотаксиса. Такой механизм встречается довольно редко, его достоверных случаев для эмбриональных клеток многоклеточных животных не обнаружено.

Основой миграции клеток многоклеточных животных как в эмбриогенезе, так и в постнатальном развитии являются контактные взаимодействия, прежде всего между внеклеточным веществом и мигрирующими клетками. В качестве примера подобного взаимодействия рассмотрим миграцию клеток нервного гребня (рис. 8-9), который вследствие многочисленности и значимости его производных иногда называют четвертым зародышевым листком (см. также 7.4.3.2).

Рис. 8-9. Миграция клеток нервного гребня: а — поперечный срез зародыша, б — производные клеток нервного гребня у взрослого организма; 1 — нервный гребень, 2 — узел спинного корешка, 3 — пигментные клетки, 4 — симпатический узел, 5 — развивающийся надпочечник, 6 — нервное сплетение в стенке кишки, 7 — клетка шванновской оболочки, 8 — униполярный чувствительный нейрон, 9 — клетка-спутник, 10 — мультиполярный нейрон симпатического узла, 11 — хромаффинная клетка в мозговом веществе надпочечника, 12 — превертебральное сплетение, 13 — парасимпатическое сплетение в кишке; стрелками показано направление миграции клеток нервного гребня.

Начало миграции клеток нервного гребня связано с их выделением из пласта нейроэпителия замыкающейся нервной трубки и приобретением ими внешних признаков мезенхимных клеток.

Оказавшиеся вне нейроэпителиального пласта клетки нервного гребня начинают активно перемещаться. Миграция клеток определяется взаимодействием клеток с межклеточным веществом — внеклеточным матриксом. Матрикс служит для клеток механической опорой или твердым субстратом. Его компоненты довольно хорошо изучены и включают разные типы коллагена, фибронектин, ламинин, гликозаминогликаны и другие вещества (рис. 8-10).

Рис. 8-10. Фибронектиновые фибриллы во внеклеточном матриксе крыши бластоцеля гаструлы амфибии, выявленные методом иммунофлюоресценции.

Гликопротеиды фибронектин и ламинин — основные вещества внеклеточного матрикса, принимающие участие в миграции клеток нервного гребня. Они оказывают стимулирующий эффект на их перемещение. Напротив, коллаген II типа, откладывающийся, по данным ряда авторов, преимущественно на выпуклых поверхностях нейральных пластов, задерживает на себе клетки нервного гребня, повышая их концентрацию и способствуя дифференцировке.

Взаимосвязь мигрирующих клеток с компонентами внеклеточного матрикса осуществляется особым видом клеточных рецепторов — белками-интегринами (рис. 8-11, а). В эксперименте показано, что введение в головной отдел зародыша антител к интегрину, блокирующих связь клеток с фибронектином или ламинином, приводит к значительным нарушениям в распределении клеток нервного гребня.

Рис. 8-11. Взаимодействие мигрирующей клетки с компонентами внеклеточного матрикса. а — общий вид, б — механизм действия интегринового рецептора. 1 — покровная эктодерма, 2 — нервный гребень, 3 — нервная трубка, 4 — мигрирующие клетки нервного гребня, 5 — внеклеточный матрикс, 6 — интегрин, 7 — ламинин.

Интегриновый рецептор — трансмембранный белок: его молекула пронизывает плазматическую мембрану клетки и обладает как внеклеточной, так и внутриклеточной частями (доменами). Внутриклеточный домен интегрина через цепь различных соединенных между собой белков взаимодействует с актиновыми микрофиламентами цитоскелета клетки, и тем самым осуществляется структурная связь между внеклеточным матриксом и цитоскелетом прикрепившейся клетки (рис. 8-11, б). Интегрин состоит из a- и b-субъединиц, которые могут комбинироваться в различных сочетаниях, формируя более 20 разных типов интегринов.

Мигрирующая мезенхимная клетка в некоторых участках своей поверхности образует псевдоподии (клеточные выросты в виде тонких нитей — филоподии или пластинчатой формы — ламеллоподии). Точки прикрепления псевдоподий к внеклеточному матриксу называют фокальными контактами (рис. 8-12). Именно в них оказываются сосредоточенными интегрины. Под фокальными контактами понимают макромолекулярные динамические комплексы, включающие до 100 различных белков, посредством которых передаются регуляторные сигналы от внеклеточного матрикса к клетке. Зафиксировавшись на субстрате, клетка за счет сокращения микрофиламентов и микротрубочек цитоскелета подтягивается в точке прикрепления. Затем она теряет фокальные контакты, формирует новые псевдоподии, на которых снова устанавливаются фокальные контакты и так далее.

Рис. 8-12. Мигрирующая клетка. а — схематическое изображение, б — микрофотография с использованием антител к актину (зеленый) и интегрину (красный). 1 — фокальные контакты, 2 — ламеллоподия с сетью актиновых филаментов, 3 — филоподия с пучком актиновых филаментов, 4 — микротрубочки.

Различия в миграции эпителиальных пластов и мезенхимальных клеток, возможно, связаны именно с характером распределения фокальных контактов по клеточному краю: у мезенхимных клеток они сосредоточены преимущественно в концевых отделах, тогда как у эпителиальных клеток фокальные контакты распределены относительно равномерно по всей периферии и силы связывания с субстратом выражены слабее, чем у мезенхимы.

Наиболее интересный и принципиальный вопрос при перемещении клеток — целенаправленный характер процесса миграции, когда клетки движутся не хаотически, а по определенным путям именно в те участки зародыша, где в последствии из них будут образовываться зрелые производные. Каким образом клетки определяют, куда они должны мигрировать?

Направление миграции может быть задано неоднородностью компонентов матрикса и, следовательно, его адгезивных свойств, кривизной его поверхности или микрорельефом, а также различными нарушениями непрерывности матрикса. Все это служит своеобразными опознавательными знаками для выбора направления клеточных миграций и сосредоточения определенных типов клеток в участках закладки будущих органов или регенерации.

С учетом описанных выше взаимодействий рецепторов клетки с соответствующими компонентами внеклеточного матрикса становится очевидно, что если необходимые элементы матрикса распределены неравномерно, а, например, в виде островков или узких дорожек, то клетки смогут прикрепляться и перемещаться лишь в границах определенных участков. Такая картина реально наблюдается в организме в условиях эмбриогенеза или при заживлении ран, когда клетки направленно мигрируют вдоль линейных участков на поверхности внеклеточного матрикса в соответствии с наличием в этих участках белковых компонентов, необходимых для адгезии клеток данного типа (рис. 8-13).

Рис. 8-13. Фибриллы внеклеточного матрикса зародыша морского ежа на стадии гаструляции и мигрирующие вдоль них клетки.

Механизм реакции мигрирующих клеток на геометрическую конфигурацию субстрата в настоящее время активно обсуждается. Одно из предположений состоит в том, что в этих реакциях участвуют так называемые рецепторы растяжения. Эти рецепторы клеточной мембраны, возможно, реагируют на кривизну или микронеровности поверхности субстрата, вызывая реорганизацию актинового цитоскелета и неравномерное перераспределение сил натяжения в клетке. В результате этого клетки начинают вытягиваться и ориентироваться в определенном направлении. Активация рецепторов растяжения включает внутриклеточную сигнализацию, которая вызывает фосфорилирование некоторых белков и изменение генной экспрессии. Одним из вероятных кандидатов на роль рецепторов растяжения являются ионные хлоридные каналы в клеточной мембране: в среде с дефицитом хлоридов вытягивание клеток вдоль микроканавок резко ослабевает. Однако для доказательства данного и ряда других предположений необходимы дальнейшие исследования.

Помимо доставки клеточного материала в нужную область зародыша миграция также обеспечивает определенный характер расположения клеток в зачатке формирующейся структуры, вследствие чего последняя приобретает форму.

Так, в зачатке головного мозга клетки перемещаются из зоны размножения, прилежащей к полости невроцеля, к наружной стороне нервной трубки и образуют ряд выпячиваний, так называемых мозговых пузырей. Миграция клеток из зоны размножения обеспечивает также упорядоченное расположение слоев коры переднего мозга. Формирование начинается с самых

глубоких слоев. Сначала мигрируют и занимают нужную позицию клетки самого нижнего (внутреннего) уровня. Клетки каждого последующего слоя, чтобы достичь своего места локализации, должны преодолеть уже сформированные клеточные уровни (слои). Один из регуляторов процесса миграции и позиционирования нервных клеток коры переднего мозга — белок рилин, кодируемый геном RELN. Название «рилин» происходит от английского глагола to reel — кружиться, идти нетвердой походкой. Именно такая, «закрученная или вальсирующая», неровная походка наблюдается у мышей с генетически обусловленным недостатком рилина. Нехватка белка ведет к таким нарушениям миграции нейронов, что у мышей наблюдается инверсия слоев коры головного мозга, т.е слои выстраиваются «наоборот»: более молодые нейроны не в состоянии преодолеть слои уже «осевших» на своем уровне клеток.

Генетический контроль миграции клеток, как и других процессов, осуществляемых в онтогенезе, сложен и в настоящее время активно изучается. Имея в виду перемещения клеток нервного гребня, можно привести следующие примеры. Продукт гена Slug участвует в трансформации клеток нервного гребня в мигрирующие мезенхимальные клетки. Продукт гена Foxd3 усиливает их перемещения. Миграция отдельных групп клеток нервного гребня также генетически детерминирована. Так, при одной из форм синдрома Ваарденбурга наблюдается частичный альбинизм, врожденная нейросенсорная тугоухость, а в некоторых случаях и отсутствие вегетативных ганглиев в кишечнике. Эта патология обусловлена нарушением миграции трех производных нервного гребня, одно из которых — меланоциты, второе — клетки улиткового ганглия, третье — нейроны межмышечного сплетения кишки. У больных выявлены мутации генов, кодирующих регуляторные белки РАХЗ и MITF, и мутация гена, кодирующего рецептор к эндотелину-3.

В целом, нарушения клеточной миграции, происходящие в период эмбриогенеза, приводят к формированию таких врожденных пороков развития, как гетеротопии и эктопии, т.е. к аномальной локализации органов или структур. Так, гетеротопия поджелудочной железы млекопитающих определяется нарушением перемещения закладок этого органа, в результате чего формирование компактной железы происходит в ненадлежащем месте.

Таким образом, миграция клеток является одним из важнейших механизмов развития, определяя правильность формирования структуры, формы органов, их локализацию в организме, обеспечивая процессы регенерации, иммунитета и другие. Приобретение клетками способности к миграции, взаимодействие мигрирующих клеток с субстратом, детерминирующее перемещение клеток, находятся под генетическим контролем.

8.2.3. Сортировка и слипание клеток

Механизм сортировки и слипания (адгезии) клеток лежит в основе выделения и объединения клеток одного типа среди всех прочих. В процессе развития клетки «узнают» друг друга и сортируются в зависимости от свойств, т.е. образуют скопления и пласты избирательно, только с определенными клетками. Этот механизм крайне важен при формировании зародышевых листков в ходе гаструляции, образовании структур в органогенезе, осуществлении регенеративных процессов и иммунных реакций в постнатальном развитии.

Начало изучению сортировки и адгезии клеток положили эксперименты Таунса и Гольтфретера. Диссоциированные (разделенные) с помощью ферментов клетки зародыша амфибии на стадии гаструлы тщательно перемешивали и помещали в культуральную среду. Сначала клетки представляли собой беспорядочную смесь, затем клетки эктодермы, мезодермы и энтодермы разделялись (сегрегировали), собирались в отдельные группы, каждая из которых занимала свою определенную область. Локализация заново образованных зародышевых листков иногда даже соответствовала их положению в зародыше — эктодерма по периферии агрегата, энтодерма внутри, а мезодерма между ними (рис. 8-14).

Рис. 8-14. Адгезия клеток зародышевых листков: а — смесь диссоциированных клеток гаструлы амфибий, б — клетки эктодермы, мезодермы и энтодермы, группирующиеся послойно путем адгезии.

Таким образом клетки зародышевых листков имеют избирательное сродство друг к другу: внутренняя поверхность эктодермы имеет положительное сродство к мезодермальным клеткам и отрицательное к энтодермальным. Мезодерма в свою очередь обладает положительным сродством и к экто-, и к энтодерме.

Есть основания думать, что избирательная сортировка и адгезия клеток обеспечивается наличием на их мембранах молекул межклеточной адгезии (САМ, англ., С ell- А dhesion М olecules).

Молекулы межклеточной адгезии — белки, связанные с плазматической мембраной клетки и обеспечивающие механическое взаимодействие клеток друг с другом. Часто они пронизывают мембрану и присоединяются к цитоскелету. Во многих случаях отдельная молекула способна взаимодействовать не с одним, а с несколькими веществами, чему служат разные участки связывания. Обычно белки межклеточной адгезии расположены кластерами (группами), и образуют участки многоточечного связывания.

К молекулам адгезии относят 4 семейства белков: кадгерины, селектины, интегрины и семейство иммуноглобулинов. Опосредуемая ими адгезия может осуществляться на основе двух механизмов: гомофильного — молекулы адгезии одной клетки связываются с молекулами того же типа соседней клетки, и гетерофильного, когда две клетки имеют на своей поверхности разные типы молекул адгезии, которые связываются между собой (рис. 8-15). Особенности функционирования различных семейств представлены в табл. 8-1.

Рис. 8-15. Механизмы межклеточной адгезии: а — гомофильный механизм, б — гетерофильный механизм.

Таблица 8-1. Функциональное значение молекул адгезии

На этапах раннего эмбрионального развития основная роль в обеспечении механизма избирательной сортировки и адгезии клеток принадлежит кадгеринам. Остановимся на них более подробно.

Большинство кадгеринов представляют собой единожды пересекающие плазматическую мембрану гликопротеины, состоящие из 700–750 аминокислот. Внутриклеточные домены кадгеринов связаны с цитоплазматическими белками катенинами, а те, в свою очередь, — с цитоскелетом клетки — актиновыми филаментами (рис. 8-16). Кадгерины являются Са ²⁺-зависимыми, т.е. опосредуют клеточную адгезию только в присутствии ионов кальция. В отсутствии кальция кадгерины претерпевают значительную конформационную перестройку и, в результате, быстро разрушаются ферментами.

Рис. 8-16. Схема взаимодействия молекулы кадгерина с цитоскелетом. 1 — клеточная мембрана, 2 — молекула кадгерина, 3 — катенины, 4 — актиновые филаменты, 5 — межклеточное пространство, 6 — цитоплазма клетки.

К настоящему моменту известно более десяти субклассов (субсемейств) кадгеринов, представители каждого из которых кодируются отдельным геном. Клетки позвоночных экспрессируют один или более типов кадгеринов. Для конкретного типа клеток характерен определенный набор экспрессируемых кадгеринов. В табл. 8-2 представлены некоторые из них.

Таблица 8-2. Экспрессия кадгеринов различных субклассов в организме

Роль кадгеринов в развитии можно проиллюстрировать следующими примерами.

В начале дробления бластомеры располагаются рыхло. Затем происходит компактизация клеток — бластомеры прижимаются друг к другу, плотно упаковываются и связываются межклеточными соединениями (см. рис. 8-30). Антитела к Е -кадгерину блокируют компактизацию бластомеров, тогда как антитела, реагирующие со многими другими поверхностными молекулами этих клеток, не оказывают такого действия. Этот же субкласс молекул адгезии наиболее важен и при формировании плотных контактов между клетками трофобласта в бластоцисте плацентарных млекопитающих. В зародыше трансгенных мышей, лишенных гена Е -кадгерина, не формируется трофобласт, и зародыш не имплантируется. Помимо Е -кадгерина важную роль в имплантации зародыша играет Р -кадгерин. Молекулы указанных субклассов экспрессируются на поверхности клеток трофобласта и матки, обеспечивая прилипание зародыша к эпителию матки на начальном этапе этого процесса.

Кадгерины не менее значимы и на более поздних стадиях развития позвоночных, так как их появление и исчезновение коррелирует с важными морфогенетическими событиями, при которых ткани отграничиваются друг от друга. Так, клетки покровной эктодермы содержат Е -кадгерин. По мере формирования нервной трубки и отделения ее от покровной эктодермы в клетках развивающегося нервного эпителия исчезает Е -кадгерин и появляется N -кадгерин (и N - CAM) (рис. 8-17). Присутствие различных субклассов кадгеринов на поверхности клеток покровной эктодермы и клеток формирующейся нервной трубки обеспечивает избирательную адгезию этих клеточных типов при смыкании нервных валиков. При миграции клеток нервного гребня из нервной трубки они теряют N -кадгерин (и N - CAM), но вновь начинают вырабатывать его позднее, когда, объединяясь, формируют нервный узел. Экспрессия молекул межклеточной адгезии этих же двух семейств на поверхности мигрирующих мезенхимальных клеток, происходящих из склеротома, приводит к их объединению и последующему образованию кости. Механизм избирательной сортировки и адгезии лежит в основе и многих других процессов органогенеза, в частности, формирования мышечных волокон при слиянии клеток-миобластов, установление контактов между аксонами клеток сетчатки и нейронами других отделов зрительного анализатора и т.д.

Рис. 8-17. Экспрессия кадгеринов: А — при формировании нервной трубки, Б — при выселении мезенхимальных мигрирующих клеток нервного гребня. 1 — эктодерма (Е -кадгерин), 2 — нервный желобок (N -кадгерин и N - CAM), 3 — нервная трубка (N -кадгерин и N - CAM), 4 — нервный гребень, 5 — мигрирующие клетки нервного гребня, 6 — хорда, 7 — сомит.

Число находящихся на клеточной поверхности кадгеринов также имеет значение при избирательной сортировке и адгезии клеток.. В частности, при смешивании клеток двух линий, различающихся количеством образуемого Р -кадгерина, те из них, которые имели большее число молекул адгезии, демонстрировали более выраженное сцепление друг с другом и формировали плотную группу. В процессе развития избирательное сродство клеток меняется, что подтверждается данными по реагрегации диссоциированных клеток мезодермы куриных зародышей. Разделенные клетки головной части мезодермы, где уже были сформированы сомиты, после диссоциации легко реагрегировали в скопления, по размерам равные сомитам. Диссоциированные клетки из задних отделов мезодермы, где еще отсутствовали сомиты, не реагрегировали с той же легкостью.

Нарушение действия механизма избирательной клеточной сортировки и адгезии в ходе органогенеза приводит к формированию таких пороков развития, как несращение нервной трубки (spina bifida), несмыкание верхнечелюстных костей и их небных отростков (расщелина твердого неба – “волчья пасть”). Мутация гена SOX-9 у человека проявляется в нарушении адгезии клеток-предшественниц при формировании хрящевых закладок костей и приводит к развитию кампомелической дисплазии. Это заболевание выражается в дефектах образования большинства костей тела и заканчивается смертью детей в период новорожденности от дыхательной недостаточности, вызванной аномалиями хрящей ребер и трахеи.

В постнатальном онтогенезе при нарушении синтеза молекул адгезии может наблюдаться торможение контактного ингибирования пролиферации клеток (см. также 8.2.1), приводящее к образованию опухолей. Утрата их клетками молекул адгезии сопровождается стойкой дестабилизацией межклеточных контактов и последующим метастазированием. В частности, нарушение синтеза Е -кадгерина, вызванное мутациями кодирующих его генов, приводят к развитию диффузного рака желудка с ранним метастазированием и плохим прогнозом.

Таким образом, сортировка клеток и их избирательная адгезия наряду с другими клеточными процессами играет важную роль на протяжении всего онтогенеза, начиная с самых ранних его этапов, обеспечивая нормальное развитие и функционирование организма. Как и все прочие механизмы развития, клеточная сортировка и адгезия подвержена генетическому контролю.

8.2.4. Гибель клеток

Наряду с описанными выше делением, сортировкой и миграцией клеток, важную роль в индивидуальном развитии организмовиграетпроцесс программированной гибели клеток или апоптоза (см. также 3.1.2). В эмбриогенезе он является одним из обязательных механизмов органогенеза и метаморфоза, способствует достижению характерных для определенного биологического вида черт его морфофункциональной организации. В постнатальном развитии апоптоз обеспечивает гибель клеток на терминальных стадиях дифференцировки (например, эритроцитов), стареющих и поврежденных клеток, уничтожение аутореактивных, т.е. действующих против собственных клеток, клонов лимфоцитов и т.д. Помимо этого на протяжении всего развития механизм программированной клеточной гибели обеспечивает регуляцию численности клеток, а именно — установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма, в других — рост, в-третьих — атрофию тканей и органов.

В настоящее время различают два принципиально различных типа клеточной гибели: клеточный апоптоз и клеточный некроз.

Некроз представляет собой патологическую форму смерти клеток в результате их острого повреждения. Он характеризуется разрывом цитоплазматической и внутриклеточных мембран, что приводит к разрушению органелл, высвобождению лизосомальных ферментов и выходу содержимого цитоплазмы в межклеточное пространство, при этом часто развивается воспалительный процесс, захватывающий территорию от части клетки до целого органа (см. рис. 3-5).

В отличие от некроза, апоптоз — генетически контролируемая клеточная гибель, которая приводит к «аккуратной» разборке и удалению клеток. Он широко распространен и типичен для физиологических условий. В процессе апоптоза наблюдаются следующие морфологические изменения (см. 3.1.2, а также рис. 3-5). Клетка уменьшается в размерах, цитоплазма уплотняется, органеллы располагаются более компактно. Происходит конденсация хроматина под мембраной ядра, при этом образуются четко очерченные плотные массы различной формы и размеров. Ядро может разрываться на два или несколько фрагментов. Затем в апоптотической клетке формируются глубокие впячивания мембраны, что приводит к фрагментации клетки и формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с фрагментами ядра или без них. После чего очень быстро происходит их фагоцитоз, который осуществляется как макрофагами, так и окружающими здоровыми клетками. Очень важно, что при апоптозе не развивается воспалительный процесс и гибель отдельных клеток или их групп происходит избирательно, без повреждения окружающих здоровых клеток.