Г. Гаструляция у млекопитающих 3 page

Средняя кишка образует U-образную петлю, которая связана с желточным мешком посредством желточного протока (рис. 7-35, а). Участок кишки между желточным стебельком и желудком превратится в тонкую кишку, а участок, лежащий каудальнее желточного протока, — в толстую кишку. Средняя кишка удлиняется, часть ее выпячивается в полость брюшного стебелька, образуя грыжеподобное выпячивание брюшной стенки зародыша.

Рис. 7-35. Развитие пищеварительной системы человека. а — на 32-е сутки, б — на 36-е сутки, в — более поздние стадии. 1 — U-образная петля кишки, 2 — урахус, 3 — желточный проток, 4 — брюшной стебелек (пупочный канатик), 5 — печень, 6 — двенадцатиперстная кишка, 7 — желудок, 8 — пищевод, 9 — гортань, 10 — поджелудочная железа, 11 — сердце, 12 — язык, 13 — закладка щитовидной железы, 14 — зачаток трахеи и легких, 15 — задняя кишка, 16 — желчный пузырь, 17 — клоакальная мембрана, 18 — слепая кишка, 19 — аппендикс, 20–23 — отделы толстой кишки.

За это же время некоторые участки кишки, вращаясь, изменяют свое положение (рис. 7-35, б). К 10-й неделе выступающая часть кишечной петли втягивается назад через пупочный ободок, занимая свое окончательное положение в брюшной полости. Несколько ранее в месте перехода тонкой кишки в толстую развивается слепая кишка. Сначала она увеличивается в размере, но к 3-му месяцу ее дистальная часть начинает отставать от роста других частей (неравномерность роста), в результате чего диаметр этой части оказывается значительно меньшим и образуется червеобразный отросток. Из задней кишки формируется толстая кишка ниже селезеночного угла, в том числе прямая (рис. 7-35, в). Развитие клоакального конца задней кишки тесно связано с развитием мочеполового отверстия (рис. 7-36). Уроректальная перегородка, разделяющая клоаку на мочеполовой синус и прямую кишку, образуется на 5–6-й неделе. Прорыв анальной мембраны происходит на 8-й неделе.

Рис. 7-36. Развитие клоакальной области задней кишки у зародыша человека. а — на 4-й неделе; б — на 6-й неделе; В — на 7-й неделе; а₁₁ б₁₁ и в₁ — поперечные срезы через клоаку (уровни среза обозначены квадратами на рис. а, б, в). 1 — желточный стебелек, 2 — средняя кишка, 3 — задняя кишка, 4 — мочеполовая перегородка, 5 — клоака, 6 — хвост, 7 — аллантоис, 8 — мочеполовой синус, 9 — прямая кишка, 10 — мочевой пузырь, 11 — анальная мембрана; стрелками показано направление роста.

На 2-м месяце внутриутробного развития начинается быстрая пролиферация эпителия пищевода и двенадцатиперстной кишки, что приводит к временному закрытию их просвета. К концу 2-го месяца происходит реканализация названных органов, т.е. восстановление проходимости.

Сердце человека начинает развиваться с конца 3-й — начала 4-й недели из спланхномезодермы в виде парных зачатков, расположенных под глоткой (рис. 7-37). По мере отграничения тела самого зародыша туловищными складками с брюшной стороны парные эндокардиальные трубки смыкаются в одну, лежащую по средней линии (см. рис. 7-37). Для земноводных доказано существование индукционного действия энтодермы на прекардиальную мезодерму. Об этом же свидетельствует опыт на курином зародыше, когда после удаления дна передней кишки был получен зародыш с двойным сердцем. Парные закладки целомических полостей сливаются на брюшной стороне, образуя перикардиальную полость.

Рис. 7-37. Развитие сердца человека на 21–22-е сутки:а — общий вид зародыша; б — продольный срез головного конуса зародыша; в — поперечный срез зародыша: 1 — уровень среза В, 2 — нервный валик, 3 — сомиты, 4 — первичная полоска, 5 — мозг, 6 — передняя кишка, 7 — сердечная трубка, 8 — перикард, 9 — амнион, 10 — ротоглоточная мембрана, 11 — нервный желобок, 12 — хорда, 13 — парные закладки спинной аорты, 14 — сливающиеся сердечные трубки, 15 — желточный мешок. (на рисунке у среднего сюжета нет буквы “’б”!!!)

Региональная дифференцировка сердца начинается с быстрого удлинения первичной сердечной трубки, что приводит к ее изгибу и приобретению 8-образной формы (рис. 7-38). Образование изгиба с локальными изменениями формы клеток вдоль сердечной трубки стимулируется из самой сердечной трубки. Будучи эксплантирована, сердечная трубка сохраняет способность к образованию 8-образной структуры.

Рис. 7-38. Развивающееся сердце человека. а — на 21–22-е сутки; б — на 23-е сутки; в — на 24-е сутки (вид с брюшной стороны); г — на 28-е сутки (продольный срез): 1 — первая пара дуг аорты, 2 — сливающиеся сердечные трубки, 3 — несливающиеся сердечные трубки, 4 — артериальный ствол, 5 — луковица сердца, 6 — желудочек, 7 — предсердие, 8 — венозный синус, 9 — кювьеров проток, 10 — пупочная вена, 11 — желточная вена, 12 — предсердно-желудочковый канал.

На первоначально хвостовом конце находится венозный синус, в который впадают крупные вены: кювьеровы протоки, пупочные и желточные. Венозный синус позже войдет в состав правого предсердия. Краниальнее венозного синуса из расширенной части сердечной трубки образуется предсердие, а из изогнутой средней части — желудочек. Переходную область, где желудочек сужается, называют конусом или луковицей. Позже он будет включен в стенку правого желудочка. Конус переходит в артериальный ствол, от которого отходят корни брюшной аорты.

После образования предсердия и желудочка проявляются внешние признаки предстоящего разделения сердца на правую и левую половины, появляется срединная борозда. В этот момент в тканях формирующегося сердца отмечаются очаговая гибель клеток и взаимодействие внеклеточных и клеточных элементов. Некоторое время спустя на внутренней поверхности желудочка, соответственно уровню наружной борозды, образуется перегородка из мышечных тяжей, растущих от верхушки сердца по направлению к предсердию. На дорсальной и вентральной стенках суженного предсердно-желудочкового канала из рыхлой мезенхимы образуются эндокардиальные подушки. Позднее они трансформируются в плотную соединительную ткань, срастаются и разделяют канал на правый и левый протоки. В то же время появляется первичная срединная перегородка, которая позднее заменяется вторичной. В ней имеется отверстие, называемое овальным, через которое кровь из правого предсердия попадает в левое. Это необходимо для кровообращения плода.

Одновременно с изменениями в основной части сердца происходит разделение артериального ствола на два канала. Этот процесс начинается в корне брюшной аорты между четвертой и шестой дугами. Разделение происходит за счет формирования продольных складок. Складки располагаются по спирали, растут внутрь артериального ствола и, встречаясь, делят его на аорту и легочный ствол. Кроме того, складки распространяются в сторону конуса, где из специализированных участков образуются полулунные клапаны аорты и легочного ствола, и далее в желудочки, где встречаются с перемещающейся эндокардиальной тканью предсердно-желудочкового канала и межпредсердной перегородки. Это приводит к полному зарастанию межжелудочкового отверстия.

До конца внутриутробной жизни остаются открытыми только клапан в овальном отверстии межпредсердной перегородки и артериальный (боталлов) проток, соединяющий легочный ствол с аортой. О нем подробнее будет сказано ниже. Артериальный проток служит для отведения части крови из правого желудочка в аорту, минуя легкие, пока они не достигли необходимого развития и не получили функционального стимула в связи с началом дыхательной функции (рис. 7-39).

Рис. 7-39. Схема кровообращения плода. 1 — овальное окно, 2 — межпредсердная перегородка, 3 — легочная вена, 4 — верхняя полая вена, 5 — артериальный (боталлов) проток, 6 — легочная артерия, 7 — нисходящая аорта, 8 — пупочные артерии, 9 — пупочная вена, 10 — нижняя полая вена, 11 — ductus venosus, 12 — портальная вена печени.

Крупные артерии развиваются в комплексе с сердцем, начиная с 4-й недели. Первичная система кровообращения эмбриона функционирует с конца 5-й недели, к концу 8-й недели реализуется основной план строения артериальной системы. Закладывающиеся на 4-й неделе парные висцеральные дуги получают соответствующее артериальное обеспечение в виде аортальных дуг. Эти дуги аорты поднимаются от артериального ствола, а точнее, от его расширенной части — артериального мешка (называемого также восходящей аортой) — и заканчиваются в корнях спинной, или нисходящей аорты.

Несмотря на то, что закладывается шесть пар аортальных дуг, они не сосуществуют одновременно. В тот период, когда формируется шестая пара дуг, две первые пары уже дегенерируют. Пятая дуга появляется лишь на короткое время в виде рудиментарного сосуда.

В формировании магистральных сосудов существенную роль играют корни брюшной и спинной аорты, а также третья, четвертая и шестая пары аортальных дуг (рис. 7-40).

Рис. 7-40. Развитие аортальных дуг. а — вид с брюшной стороны. 1–6 — аортальные дуги, 7 — легочная артерия, 8 — артериальный мешок, брюшная аорта, 9 — седьмая межсегментарная артерия, подключичная, 10 — спинная нисходящая аорта, 11 — артериальный ствол, 12 — наружная сонная артерия, корень брюшной восходящей аорты, 13 — внутренняя сонная артерия, корень спинной аорты. (Что обозначено как 14 и 15 на рис. 7-40,б???)

Проксимальные части третьей пары образуют общие сонные артерии (рис. 7-41). Левая четвертая дуга составляет часть дуги аорты. Правая четвертая дуга становится проксимальной частью правой подключичной артерии. Дистальная часть этой артерии образуется из правой спинной аорты. Проксимальная часть левой шестой дуги превращается в проксимальную часть левой легочной артерии, а дистальная часть — в артериальный (боталлов) проток. Проксимальная часть правой шестой дуги образует проксимальную часть правой легочной артерии, а дистальная часть редуцируется. Корни спинной аорты очень рано сливаются в непарную спинную аорту, но на 7-й неделе развития дистальная часть правого корня спинной аорты обычно включается в правую подключичную артерию, о чем уже было сказано выше. Это становится возможным благодаря обратному развитию участка, соединяющего правый корень с левым. Более или менее подробное изложение развития сердца и крупных артерий дает богатый материал для сопоставлений онтогенеза человека с филогенетическим развитием позвоночных (см. 14.4), а также позволяет приблизиться к пониманию механизмов возникновения врожденных пороков развития сердца и сосудов.

Рис. 7-41. Формирование крупнейших артерий, производных артериального ствола, аортального мешка, аортальных дуг и спинной аорты. а — 6-недельный зародыш; б — 7-недельный зародыш; в — 6-месячный плод: 1–6 — аортальные дуги, 7 — артериальный ствол, 8 — легочная артерия, 9 — подключичная артерия, 10 — спинная нисходящая аорта, 11 — аортальный мешок, 12 — внутренняя сонная артерия, 13 — артериальный (боталлов) проток, 14 — восходящая аорта, 15 — легочный ствол, 16 — наружная сонная артерия, 17 — общая сонная артерия.

Глава 8

· Закономерности индивидуального развития организмов

8.1. Основные концепции в биологии индивидуального развития

Выше были рассмотрены генетические закономерности, определяющие формирование определенного фенотипа, изложено основное содержание стадий онтогенеза, последовательно и закономерно сменяющих друг друга, даны представления о развивающемся организме как о целостности и названы некоторые механизмы, которые названную целостность обусловливают. Все эти сведения не содержат, однако, ответа на вопрос, почему и каким образом генотип реализуется в фенотип в виде тех или иных клеточных и системных процессов, в виде сложных пространственных и упорядоченных во времени онтогенетических преобразований.

При сравнении зиготы и половозрелой особи, которые, по сути, являются двумя разными онтогенетическими стадиями существования одного и того же организма, обнаруживаются очевидные различия, касающиеся по крайней мере размеров и формы. Начиная с XVII в., ученые пытались познать и объяснить процессы, приводящие к этим количественным и качественным изменениям особи.

Первоначально возникла гипотеза, согласно которой онтогенез рассматривали лишь как рост расположенных в определенном пространственном порядке предсуществующих структур и частей будущего организма. Согласно названной гипотезе (гипотеза преформизма) онтогенез представлялся как процесс предобразования, поскольку каких-либо новообразований или преобразований структур в индивидуальном развитии не происходит. Логическое завершение идеи преформизма заключается в допущении абсурдной мысли о «заготовленности» в зиготе и даже в половых клетках прародителей структур организмов всех последующих поколений, как бы вложенных последовательно наподобие деревянных матрешек.

Альтернативная концепция (гипотеза) эпигенеза была сформулирована в середине XVIII в. Ф.К. Вольфом, впервые обнаружившим новообразование нервной трубки и кишечника в ходе эмбрионального развития. Индивидуальное развитие стали связывать целиком с качественными изменениями, полагая, что структуры и части организма возникают как новообразования из бесструктурной яйцеклетки.

В XIX в. К. Бэр впервые описал яйцо млекопитающих, в том числе и человека, а также зародышевые листки и обнаружил сходство плана строения зародышей различных классов позвоночных — рыб, амфибий, рептилий, птиц, млекопитающих. Он же обратил внимание на преемственность в этапах развития — от более простого к более сложному. Бэр рассматривал онтогенез не как предобразование, не как новообразование структур, а как их преобразование, что вполне согласуется с современными представлениями.

Выяснение конкретных клеточных и системных механизмов таких преобразований составляет основную проблему современной биологии развития. Увеличение массы тела особи, т.е. ее рост, и появление новых структур в ходе ее развития, называемое морфогенезом, нуждаются в объяснении. Рост и морфогенез подчиняются законам, которые обусловливают приуроченность конкретных процессов онтогенеза к определенному месту зародыша и периоду эмбриогенеза. Отдельные стадии индивидуального развития отличаются также определенной скоростью протекания с характерным качественным и количественным результатом.

Биология развития, в отличие от классической эмбриологии, концентрировавшей внимание на, главным образом, феноменологии индивидуального развития живых форм, изучает способы генетического контроля индивидуального развития и особенности реализации генетической программы в фенотип в зависимости от условий. Под условиями понимают различные внутриуровневые и межуровневые процессы и взаимодействия: внутригеномные, внутриклеточные, межклеточные, тканевые, внутриорганные, организменные, популяционные, экологические. Можно сказать, что усилия исследователей в области биологии развития концентрируются вокруг стержневой проблемы генетической предопределенности и лабильности онтогенетических процессов, что в известном смысле на ином уровне познания возвращает нас к идеям неопреформизма (наличие стартовой генетической программы ДНК – это факт) и эпигенеза.

Не менее важны исследования конкретных онтогенетических механизмов роста и морфогенеза. К ним относятся следующие процессы: пролиферация, или размножение клеток, миграция, или перемещение клеток и/или их групп, сортировка клеток, их запрограммированная гибель, дифференцировка клеток, контактные взаимодействия клеток и/или их групп (см. эмбргональная индукция), дистантные взаимодействия клеток, тканей и органов (гуморальные и нервные механизмы интеграции). Все эти процессы носят избирательный характер, т.е. протекают в определенных пространственно-временных рамках с определенной интенсивностью, подчиняясь принципу целостности и видоспецифичности индивидуального развития организма. Биология развития стремится выяснить степень и конкретные пути контроля со стороны генома и одновременно уровень автономности различных процессов в ходе онтогенеза.

8.2. Механизмы онтогенеза

В онтогенезе особи происходят сложнейшие преобразования: осуществляется дифференциация частей развивающегося организма, формирование его внешней и внутренней структуры (морфогенез), рост. В основе этих преобразований лежат клеточные и системные механизмы развития. К клеточным механизмам относят размножение, перемещения, избирательную сортировку, дифференцировку, программированную гибель клеток. Важной особенностью действия этих механизмов является их избирательность, которая означает, что тот или иной механизм реализуется в определенном периоде развития и в определенном месте организма с определенной интенсивностью и скоростью, приводя к конкретному качественному и количественному результату. Строгая закономерность действия клеточных механизмов в онтогенезе особи регулируется системными механизмами развития, к которым относят межклеточные взаимодействия, взаимодействия клеток, клеточных комплексов, частей и структур зародыша — эмбриональную индукцию, нервную и гуморальную регуляцию, образование морфогенетических полей.

8.2.1. Деление клеток

Деление (размножение, пролиферация) клеток играет важную роль в процессах онтогенеза. Во-первых, благодаря делению из зиготы, которая соответствует одноклеточной стадии развития, возникает многоклеточный организм. Во-вторых, пролиферация клеток, происходящая после стадии дробления, обеспечивает рост организма. В-третьих, избирательному размножению клеток принадлежит заметная роль в обеспечении морфогенетических процессов. В-четвертых, в постнатальном периоде индивидуального развития благодаря клеточному делению осуществляется обновление многих тканей в процессе жизнедеятельности организма (физиологическая или гомеостатическая регенерация), а также заживление ран, восстановление травмированных или утраченных органов и структур (репаративная регенерация).

Зигота, бластомеры и соматические клетки организма, за исключением половых клеток в периоде созревания гаметогенеза, делятся митозом. Клеточное деление как таковое является одной из фаз клеточного цикла. От продолжительности интерфазы (G ₁-, S -, G ₂-периодов) зависит частота последовательных делений в ряду клеточных поколений. В свою очередь, интерфаза имеет разную продолжительность в зависимости от стадии развития зародыша, локализации и функции клеток.

Так, в периоде дробления эмбриогенеза митотические циклы сильно укорочены. Причины подобной модификации: отсутствие периода G ₁, а у ряда организмов и периода G ₂, ускорение репликации (укорочение периода S) — см. 7.4.1. В результате указанных изменений митотического цикла происходит выравнивание ядерно-цитоплазматического соотношения в клетках зародыша, при этом деления бластомеров осуществляются с высокой скоростью (рис. 8-1.) Последнее является важным фактором нормального развития зародыша. В результате такой «ускоренной» пролиферации осуществляется быстрое накопление значительного количества клеток: зародыш и его структуры должны иметь необходимый минимум клеток для успешного протекания дальнейшего развития. Так, формирование полноценной бластулы мыши — ее кавитация, т.е. образование бластоцеля — требует наличия не менее 22–25 бластомеров в моруле. Для последующей успешной имплантации зародыша необходимо пороговое количество бластомеров внутренней клеточной массы бластоцисты. В экспериментах на амфибиях установлено, что при наличии менее 100 клеток в зачатке нервной трубки, образования этой структуры не происходит. Если при закладке верхней конечности в ее зачатке (почке) число клеток недостаточно, то развивается конечность с неполным числом пальцев.

Рис. 8-1. Скорость образования новых клеток в ходе дробления и гаструляции у лягушки Rana pipiens

К концу стадии дробления восстанавливается соответствие структуры и продолжительности интерфазы ее обычным характеристикам, и все последующие деления клеток зародыша сопровождаются их ростом, вследствие чего происходит и рост организма в целом.

В ходе гаструляции и всех последующих стадий развития становится очевидной избирательность пролиферации, т.е. клетки активно делятся преимущественно в определенных областях развивающегося организма. Избирательность размножения клеток зародыша дрозофилы представлена на рис. 8-2. Особое значение неравномерность размножения клеток приобретает в ходе органогенеза и гистогенеза. Там, где скорость клеточного деления высокая, происходят и качественные изменения в структуре эмбриональной закладки, т.е. формообразовательные процессы сопровождаются активным размножением клеток. Так, пролиферация клеток передней части нервной трубки приводит к формированию головного мозга (рис. 8-3).

Рис. 8-2. Дифференциальная скорость размножения клеток в разных частях зародыша дрозофилы. а — авторадиографическое выявление и(м)РНК гена string, экспрессия которого наблюдается в активно делящихся клетках, б — регионы зародыша с различной митотической активностью клеток под световым микроскопом

Рис. 8-3. Избирательное размножение клеток переднего конца нервной трубки при формировании головного мозга у зародыша человека. а — 4-недельный зародыш, б — 6-недельный зародыш, в — 8-недельный зародыш.

Еще одним примером избирательности размножения клеток служит аллометрия роста — явление, при котором наблюдается неравномерный рост отдельных частей тела, благодаря которому достигается формирование нормального взрослого организма конкретного вида. Очень отчетливо это явление наблюдается, например, в развитии человека (рис. 8-4). При сравнении пропорций частей тела плода, новорожденного и взрослого становится очевидной, в частности, более высокая скорость роста нижних конечностей по сравнению со скоростью роста головы.

Рис. 8-4. Неравномерность роста в онтогенезе человека.

Установлено формирование в процессе развития многих структур зародыша клетками, происходящими от небольшого числа или даже одной клетки. Совокупность клеток, являющихся потомками одной родоначальной, называют клоном. Примером подобного явления служит формирование всей мезодермы у моллюска Dentalium из единственного бластомера 4 d. Его удаление в эксперименте приводило к отсутствию мезодермальных органов у взрослой особи. К примеру, организм мыши развивается всего из трех клеток внутренней клеточной массы на стадии, когда бластоциста состоит из 64 клеток, а сама внутренняя клеточная масса содержит примерно 15 клеток. Большие по объему участки центральной нервной системы также образуются из ограниченного числа определенных клеток формирующегося организма. Важное следствие такой селекции — то, что многие клетки раннего зародыша не участвуют в дальнейшем развитии. В большинстве случаев не ясно, в какой именно срок происходит отбор родоначальных клеток и каков механизм этого отбора.

Очевидно, что соматические мутации в клетке-родоначальнице клона могут быть причиной мозаицизма, явления, при котором большие группы клеток отличаются по набору хромосом или аллельному составу. У человека результатом таких мутаций могут быть описанные мозаичные формы хромосомных болезней, например синдрома Дауна.

В сформировавшемся организме способность клеток к делению также значительно разнится. Некоторые клетки, например нейроны, образующие стабильные клеточные популяции (в терминологии классической гистологии), вообще не делятся, в то время как в кроветворной и эпителиальной тканях (обновляющиеся клеточные популяции) продолжается активное размножение клеток. Практически не делящиеся в обычных условиях клетки таких органов, как печень и почки (растущие клеточные популяции), при наличии стимула в виде воздействия гормональных или внутритканевых факторов, могут вступить в деление.

Среди стимулов, побуждающих клетки к делению, значительную часть составляют факторы роста, относящиеся к группе гистогормонов. Они продуцируются неспециализированными клетками, находящимися во всех тканях, и обладают эндокринным (на отдаленные клетки-мишени через кровоток), паракринным (на соседние клетки путем диффузии), аутокринным (на сами клетки-продуценты) и даже интракринным (внутри клетки-продуцента, не секретируясь) действием. Факторы роста — это полипептиды с молекулярной массой 5000–50 000 кДа, индуцирующие синтез ДНК и вхождение клетки в митоз. При отсутствии некоторых из них в организме определенные типы клеток вступают в апоптоз.

Возможны и другие функции. Так, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) стимулирует дифференцировку, гепатоцитарный фактор роста (HGF) служит хемоаттрактантом и изменяет подвижность клеток эпителия почки. Действие факторов роста необходимо рассматривать в связи с другими стимуляторами, прежде всего гормонами, и с учетом типа клеток-мишеней и их тканевого микроокружения. Фактор роста, активирующий митоз в одном типе клеток, может действовать как ингибитор пролиферации в другом. Так, у крыс фактор роста эпидермиса (EGF) может подавлять пролиферацию клеток кишечного эпителия, а полипептиды, стимулирующие рост недифференцированных эмбриональных клеток, останавливают пролиферацию лейкозных клеток и индуцируют их дифференцировку.

Большинство факторов роста оказывает митогенное (стимулирующее митоз) действие, связываясь с рецепторами мембраны клетки, что приводит к активации тирозинкиназы, ассоциированной с этими рецепторами (рис. 8-5). Это ведет через те или иные посредники к запуску каскадов митогенактивирующих протеинкиназ. Конечные ферменты этого каскада, фосфорилируя ряд транскрипционных факторов, активируют их, а они, в свою очередь, запускают экспрессию определенных генов. Среди последних гены, кодирующие белки — циклинзависимые киназы (Cdk), которые играют ключевую роль в поочередной смене фаз клеточного цикла, и их активаторные субъединицы — циклины (см. 3.1.1.1). На рис. 8-6 показано, в каких именно точках митотического цикла осуществляют свое действие различные циклинзависимые киназы и циклины.

Рис. 8-5. Схема действия факторов роста.

Рис. 8-6. Комплексы циклин-циклинзависимая киназа (Cdk), контролирующие разные фазы клеточного цикла.

Факторы роста, их рецепторы, участники передачи сигнала внутри клетки, транскрипционные факторы — продукты экспрессии протоонкогенов. Это гены, осуществляющие контроль деления, роста, дифференцировки клеток и находящиеся в свою очередь под контролем ряда других генов. К настоящему времени идентифицировано более 100 протоонкогенов.
 Известно, что часть таких генов (в геноме человека их около 40), экспрессируется только в эмбриональных клетках и малоактивна в зрелых. Некоторые протоонкогены экспрессируются не только в эмбриогенезе, но и в постнатальном развитии в ходе регенерационных процессов, например, после хирургических операций.

Изменения структуры и усиление сверх нормы экспрессии протоонкогенов во взрослом организме вызывает развитие опухолей (что определило их название — греч., protos — первый, onkos — опухоль).

В эмбриональном развитии мутации таких генов являются генетической основой формирования пороков. Так, мутации одного из протоонкогенов — FRFR3, кодирующего рецептор к фактору роста фибробластов, приводит к нарушению пролиферации хрящевых клеток, участвующих в формировании трубчатых костей конечности, и, в результате, к ахондроплазии. Другие мутации того же гена лежат в основе летальной танатоформной дисплазии и менее тяжелого синдрома гипохондроплазии, которые также являются следствием нарушения остеогенеза.

Наряду с факторами роста описан целый ряд полипептидных ингибиторов пролиферации клеток, которые ранее чаще именовали кейлонами. Эти вещества существенно различаются по молекулярной массе, содержанию углеводных, липидных и других компонентов, а также по чувствительности к температуре и иным свойствам. Кейлоны считаются тканеспецифичными регуляторами пролиферации, то есть проявляют свое ингибирующее действие в той же ткани, где и образуются. Кейлоны не имеют выраженной видовой специфичности. Так, эпидермальный кейлон трески действует и на эпидермис млекопитающего. Предполагается, что каждый тип клеток образует свой специфичный ингибитор пролиферации. Хотя для некоторых клеток известно несколько таких веществ.

Регуляция пролиферации может осуществляться и другими факторами, например, контактными взаимодействиями. Многие клетки способны делиться только будучи прикрепленными к внеклеточным структурам. Например, для эпителиоцитов такой структурой является базальная мембрана, а для фибробластов — коллагеновые волокна. Если клетка устанавливает контакт не с внеклеточным матриксом, а с другими клетками, то при определенной плотности клеток наблюдается, напротив, прекращение делений. Этот эффект назван «контактное торможение». Для каждой ткани «тормозящая» плотность специфична. Так, если при регенерации происходит активная пролиферация, то клетки делятся лишь до достижения оптимального их количества, после чего пролиферация ингибируется.

Считают, что делящимся клеткам соответствует некий генетически запрограммированный лимит делений, при приближении к которому в клетках наступают глубокие изменения, вызывающие, в конечном счете, прекращение делений и гибель.