Г. Гаструляция у млекопитающих 8 page

Рис. 8-37. Последовательные индукционные взаимодействия, необходимые для образования хрусталика у зародыша амфибии: I — ранний зародыш, II — гаструла, III — нейрула, IV — стадия хвостовой почки, V — личинка, VI — взрослая особь. 1 — хрусталиковая плакода, 2 — хрусталиковый пузырек, 3 — хрусталиковые волокна; а — энтодерма, б — сердечная мезодерма, в — сетчатка.

Различают гетерономную и гомономную индукцию. К гетерономной индукции относят случаи, при которых одна структура зародыша индуцирует формирование иной структуры (хордомезодерма индуцирует появление нервной трубки и, в части случаев, всего зародыша). Гомономная индукция заключается в том, что индуктор побуждает окружающий клеточный материал к развитию в том же направлении, что и он сам. Например, область нефротома, пересаженная другому зародышу, способствует развитию окружающего материала в сторону формирования головной почки, а прибавление в культуру фибробластов сердца маленького кусочка хряща влечет за собой процесс образования хряща.

Индуктивные взаимодействия более характерны для онтогенеза животных с регуляционным типом развития. Что же касается организмов с мозаичным онтогенезом, то у них явления типа эмбриональной индукции имеют меньшее значение, однако также оказывают определенное воздействие на клеточную дифференцировку и дифференциацию структур. Так, у асцидий, на стадии 8-ми бластомеров, когда уже все основные зачатки предопределены, проводили некоторые перемещения клеток. Материал хордомезодермы и основная часть нейрального материала у них локализованы в заднем вегетативном бластомере. Небольшая часть нейрального материала, формирующего головной ганглий, находится в заднем анимальном бластомере, расположенном над задним вегетативным (рис. 8-38). Для проверки наличия индукционных взаимодействий между ними анимальный ярус бластомеров поворачивали на 180° так, чтобы задний анимальный бластомер терял контакт с задним вегетативным. Головной ганглий не развился нигде. Это означает, что для развития головного ганглия необходимо индукционное влияние на задний анимальный бластомер со стороны заднего вегетативного. Кроме того, очевидно, что задний анимальный бластомер не обладает автономностью развития, но только он компетентен к восприятию воздействия со стороны заднего вегетативного бластомера.

Рис. 8-38. Карта презумптивных зачатков у зародыша асцидий на стадии восьми бластомеров. 1 — эпидермис, 2 — нервная пластинка, 3 — хорда, 4 — энтодерма, 5 — сомиты, 6 — мезодерма.

Полноценная эмбриональная индукция зависит от того, насколько точно соответствует в развитии время созревания индуктора и компетентной ткани. Рассогласования во времени созревания индуктора и компетентной ткани нарушают ход соответствующих морфогенетических процессов. Мутации, вызывающие такие рассогласования, распространены, вероятно, довольно широко.

Так, становление пигментации у амфибий определяется взаимодействием эпидермиса (индуктора) и ткани нервного гребня, который служит источником меланобластов, мигрирующих субэпидермально под влиянием индуктора. Одна из мутаций в гомозиготном состоянии резко ослабляет окраску аксолотля, так что лишь спина животного слегка окрашена (так называемая белая раса аксолотлей). При этом, отсутствие пигментации определяется рассогласованием во времени созревания двух взаимодействующих закладок, составляющих единую индукционную систему. При трансплантации кусочков презумптивного эпидермиса между зародышами аксолотлей белой расы разного возраста обнаружено, что при некоторых сочетаниях возраста донора и реципиента в трансплантате развивается пигментация.

Возможен вывод, что большинство индукционных процессов, особенно на более поздних стадиях органогенеза, являются пермиссивными. Это означает, что индуктор лишь запускает процесс дифференцировки (дифференциации), а его результат определяется свойствами компетентной ткани. То есть индуцирующий стимул, видимо, высвобождает ответ, уже предопределенный в клетках реагирующей ткани. Так, формирование конечности может быть индуцировано пересадкой в соответствующее место зародыша слухового пузырька, носовой плакоды или гипофиза.

Явление эмбриональной индукции представляет большой теоретический интерес, т.к. позволяет оценить взаимоотношение в развитии процессов детерминации, дифференцировки и морфогенеза.

8.2.9. Гуморальная и нервная регуляция индивидуального развития: общая характеристика

Гуморальную регуляцию развития, осуществляемую путем распространения различных веществ через жидкости, следует отнести к дистантным взаимодействиям, т.е. к тем, которые реализуются на расстоянии от источника (см. также 2.4.2).

Вещества (лиганды), участвующие в такой регуляции, можно разделить на два типа. Молекулы лигандов первого типа в силу своей гидрофобности или же газовой природы свободно проникают через липидные компоненты клеточной мембраны. Сюда относятся стероидные гормоны: эстрогены, кортизол и другие; ретиноевая кислота, играющая важную роль в развитии ряда структур, например, конечностей; окись азота (NО) и активные формы кислорода (АФК, свободные кислородные радикалы, см. также 2.4.8).

Ко второму типу лигандов относятся белковые молекулы, которые не проникают в цитоплазму, а связываются с рецептором клеточной мембраны или с внеклеточными белками. Наиболее важные из них — белковые гормоны (инсулин, гормон роста) и факторы роста (см. также 8.2.1).

Рассмотрим в качестве примера регулирующую роль некоторых гормонов. Так, у дрозофилы в эксперименте через несколько минут после инъекции гормона линьки — экдизона в политенных хромосомах появляется 6 новых пуфов (см. также2.4.3.4-а, 8.2.5.1 и рис. 8-21). Синтезируемые на этих нуклеотидных последовательностях белки через некоторое время индуцируют экспрессию десятков и даже более других последовательностей ДНК, в результате чего действие гормона многократно усиливается. Экдизон относится к группе стероидных гормонов, которые могут активировать синтез всех видов РНК — не только информационной(матричной), но также транспортной и рибосомальной, активируя тем самым процесс биосинтеза белка как таковой.

Важно помнить следующее: гормон взаимодействует только с клетками, имеющими рецептор к нему. Таким образом, он может оказывать действие лишь на определенные органы. Кроме того, в разных клетках-мишенях гормоны воздействуют на различные группы генов, и поэтому они могут оказывать разнонаправленное воздействие. Так, сложные морфогенезы в онтогенезе амфибий, обеспечивающие превращение головастика в лягушку, происходят под действием гормонов щитовидной железы, главным образом, тироксина. Его влияние приводит к исчезновению хвоста и жаберных щелей, перестройке черепа, позвоночника и всего пищеварительного тракта, формированию конечностей, изменению строения кожи, в которой появляются многоклеточные слизистые железы. Другими словами, под действием гормона на данном этапе развития меняется вся организация особи.

У муравьев с помощью ювенильного гормона определяется не только морфофизиологические характеристики развивающегося организма, но и его место в иерархии популяции. В группе муравьев есть крупная фертильная матка, стерильные рабочие самки, крупные рабочие муравьи-солдаты с широкой головой и большой нижней челюстью и малые рабочие особи с хорошо развитыми ногами. Какая особь сформируется — определяется уровнем ювенильного гормона в развивающемся организме. В свою очередь, уровень гормона зависит от питания: чем лучше рацион, тем больше гормона, и тем дольше он выводится из организма. Пока гормон присутствует, личинка муравья растет и не может претерпеть линьку, после которой наступает окукливание. Более длительный рост особи до линьки приводит к развитию более крупного взрослого муравья. Малые рабочие муравьи претерпевают окукливание при размере личинки 1,3 мм, а солдаты — 1,8 мм. Этот же гормон играет важную роль в определении, какая из самок станет маткой.

Нервная регуляция развития осуществляется на более поздних стадиях онтогенеза, когда нервная система будет сформирована и начнет функционировать. С этого момента нервные влияния наряду с гуморальными воздействиями станут основными интегрирующими механизмами в ходе всего дальнейшего онтогенеза особи.

8.2.10. Контроль развития

Онтогенез — это реализация генетической программы организма в определенных условиях среды. Следовательно, процесс развития находится под контролем генетических и средовых факторов. При этом необходимо осознавать, что “среда” как биологическое понятие может быть гораздо шире названного понятия, воспринимаемого в бытовом (общечеловеческом) плане (см. 4.3.1.1).

8.2.10.1. Генетический контроль развития

Очевидно, что генетический контроль развития существует, так как набор генов, получаемый организмом при оплодотворении, обеспечивает развитие из зиготы особи конкретного биологического вида (видоспецифичность онтогенеза).

Каким образом гены участвуют в процессе индивидуального развития? Это один из центральных вопросов (одна из центральных проблем) науки о жизни. Некоторые аспекты указанного вопроса (указанной проблемы) достаточно ясны, но для полного, убедительного, а, главное, окончательного ответа на него современных данных недостаточно. Основной прием, десятилетиями практиковавшийся исследователями, работающими в области изучения генетики индивидуального развития в период классической (домолекулярной) биологии,и, кстати, сохраняющий свое значение и сейчас — обнаружение и анализ фенотипических проявлений мутаций. Выявив мутации, изменяющие онтогенез, проводят сравнение фенотипов мутантных особей с нормальными (особи дикого типа). Это помогает понять, как данный ген влияет на развитие. В настоящее время в генетическом сегменте биологии развития используется ряд молекулярнобиологических (молекулярногенетических) подходов, среди которых, например, генноинженерные технологии knock out (делеции гена) или knock down (селективного подавления экспрессии гена, в частности, с помощью комплементарного фрагмента и(м)РНК-антагониста – “антисмысловая” технология), метод флуоресцентной гибридизации in situ — FISH (применение меченых фрагментов ДНК для выявления наличия определенных молекул и(м)РНК и их распределения в клетке и зародыше) – см. также 5.2.2.3-б, 5.2.2.3-в, 5.2.2.3-г и 5.2.2.4. Использование названных и некоторых других подходов позволяет выяснить помимо роли конкретных генов в процессе индивидуального развития, время и место их действия, определить наличие взаимодействия между разными (аллельными и неаллельными) генами и его характер.

Дифференцировка клеток и опосредованная ею постепенная прогрессирующая последовательная и закономерная дифференциация частей развивающегося зародыша осуществляется в своей первооснове благодаря дифференциальной активности генов (см. 8.2.5). Так как у эукариот регуляция экспрессии генов носит многоуровневый характер, то «включение» того или иного гена (то есть его активация и, следовательно, его транскрипция) еще не означают выхода кодируемого им признака (простого белка или полипептида) в клеточный (организменный) фенотип. Процесс формирования большинства признаков очень сложен и зависит,в частности, от активности продуктов не одного, а многих генов, от особенностей их взаимодействия друг с другом, от градиента распределения генных продуктов в развивающемся зародыше и характера взаимодействия между генами и генными продуктами.

Анализ генетического контроля развития затрудняется несколькими моментами. Прежде всего, тем, что роль генов в индивидуальном развитии организма неодинакова. Часть их экспрессируется практически во всех клетках, определяя жизненно важные функции и отвечая, например, за синтез тРНК, рРНК, белков гистонов, ДНК-полимераз, РНК-полимераз и т.п., без которых невозможно функционирование ни одной эукариотической клетки — гены «домашнего хозяйства». Другая часть — гены «роскоши» — белки, образование которых они контролируют, непосредственно участвуют в детерминации специализированного состояния структуры, метаболизма и функций клеток, в клеточной дифференцировке, дифференциации частей и структур развивающейся особи и в морфогенезе. Можно сказать, что их функция специфическая, а их активность проявляется в конкретных клеточных группах (закладках структур и органов) (см. также 2.4.4.4-е и 3.1.3).

Для понимания сути генетического контроля конкретного акта развития полезно, кроме того, знать место первичного действия белка, контролируемого геном, что позволяет различать случаи относительной (зависимой) плейотропии от прямой (истинной) плейотропии (см. также 4.3.1.1). В случае относительной плейотропии, в частности, при серповидноклеточной анемии, существует одно первичное место действия мутантного гена — гемоглобин в эритроцитах, а все остальные наблюдаемые при ней фенотипические признаки (симптомы), такие как нарушение умственной и физической деятельности, сердечная недостаточность, местные нарушения кровообращения, увеличение и фиброз селезенки и многие другие возникают как следствие аномального гемоглобина. При прямой плейотропии все фенотипические признаки (в том числе, воспринимаемые как дефекты развития), возникающие в различных тканях и органах, являются следствием непосредственного действия первичного продукта конкретного гена.

Если рассматривать индивидуальное развитие эукариот с точки зрения реализации генетической информации, то оно представляется как многоступенчатый динамический процесс с постоянно меняющимися спектрами экспрессирующихся генов в зависимости от стадии онтогенеза. При этом, в каждый момент развития число вовлеченных в процесс генов обычно очень велико — многие десятки, сотни и даже тысячи. Коль скоро это так, а гены-участники нередко располагаются на разных хромосомах предполагается четкая координация их экспрессии (транскрипции и последующей трансляции) на протяжении всей продуктивной фазы онтогенеза (периода развития дефинитивного фенотипа – см. 7.1), а также существования зрелого организма. В связи с отмеченным, становится понятным значение термина «программа развития», который подразумевает наличие строго упорядоченной и скоординированной во времени и пространстве экспрессии огромного числа генов.

Все больше экспериментальных подтверждений получает концепция, согласно которой продукты генов предшествовавших стадий развития активируют новые генные наборы и/или репрессируют отдельные гены в последующие стадии. Такой тип взаимодействия генов определяют как «каскадный», что подчеркивает преемственность в экспрессии генов ранних и более поздних стадий индивидуального развития (рис. 8-39).

Рис. 8-39. Каскадное взаимодействие генов.

Закономерный характер и функционально-онтогенетический смысл смены активных групп генов в развитии удобно продемонстрировать на примере раннего эмбриогенеза плодовой мухи дрозофилы.

Речь идет об иерархической системе из трех последовательно активирующихся групп генов: генов с материнским эффектом, генов сегментации (в данной группе выделяют три подгруппы – гены подгруппы Gap, гены подгруппы Pair-rule и гены сегментарной полярности – см. табл. 8-3)и гомеозисных генов.

Гены с материнским эффектом активно транскрибируются с образованием соответствующих и(м)РНК (экспрессия некоторых генов названной группы завершается образованием соответствующего белка-полипептида) в организме самки. Продукты их активности в виде и(м)РНК или белков запасаются в яйце и уже после оплодотворения определяют пространственные оси эмбриона: продольную (передне-заднюю) и дорсально-вентральную. К этой группе относятся гены bicoid и nanos, о которых речь идет в 8.2.6 (см. также рис. 8-26). Продукты экспрессии генов с материнским эффектом являются, как правило, ДНК-связывающими белками, которые, обычно формируя ростро-каудальные взаимодействующие граниенты концентрации и действуя в качестве факторов транскрипции активируют или блокируют экспрессию генов зародыша, в том числе генов сегментации.

Продукты последовательно и закономерно активируемых подгрупп генов сегментации — также транскрипционные факторы, они контролируют образование сегментов, из которых состоит насекомое. Их подразделяют на несколько подгрупп: (см. здесь же выше и табл. 8-3), образующих согласованную систему последовательно и закономерно экспрессируемых генов. Благодаря наличию названной системы эмбрион подразделяется на все более мелкие сегменты, характеризующиеся определенным положением в теле эмбриона. Сегментационные гены последовательно активируются в процессе индивидуального развития (рис. 8-40).

Рис. 8-40. Последовательное уточнение судьбы клеток в течение эмбриогенеза у дрозофилы. а — продукты генов с материнским эффектом, б — продукты gap -генов, в — продукты Pair-rule генов, г — продукты генов сегментарной полярности.

Таблица 8-3. Гены сегментации

В первую очередь активируются gар -гены (англ. gар — брешь). Они экспрессируются до 11-го деления зиготы и «делят» зародыш на широкие полосы. Их транскрипция стимулируется продуктами генов с материнским эффектом. Мутации генов группы gар приводят к потере нескольких прилежащих друг к другу сегментов тела, в результате чего в рисунке сегментации образуется пустота, или брешь. На фоне специфического распределения продуктов gар -генов и под их влиянием активируются раir-rule гены (или гены «правила парности»), которые «дробят» зародыш на так называемые парасегменты — каждый из них по ширине равен двум возникающим позже сегментам тела личинки. Мутации в группе генов pair-rule, экспрессируемых в период 11–12-го деления, приводят к потере каждого второго сегмента. Продукты раir-rule генов, в свою очередь, запускают экспрессию генов сегментарной полярности. Их активность в зародыше дрозофилы выявляется в период 13-го деления. Эти гены детерминируют границы конкретных сегментов зародыша и создают пространственную дифференциацию внутри каждого сегмента. У мутантов по генам сегментной полярности определенные части сегментов заменены структурами, представляющими зеркальные отражения прилежащих половин сегментов.

Совокупное, упорядоченное по времени эмбриогенеза и пространственно в объеме тела зародыша проявление активности групп генов с материнским эффектом, а также генов сегментации обеспечивают возникновение в зародыше читаемых его клетками ростро-каудальной и дорзо-вентральной систем координат (координатных сеток). Судьба клетки в развиии (адекватный, то есть требуемый конечный результат развития) во многом определяется тем, насколько правильно она определила себя относительно времени эмбриогенеза и положения в теле развивающегося зародыша. Напротив, неправильное самоопределение клетки во времени и в пространстве (например, вследствие мутаций соответствующих генов) дает аномалии развития, вплоть до пороков.

Гены сегментации, последовательно активируемые в ходе эмбриогенеза, оказывают друг на друга взаимные влияния через кодируемые ими продукты (рис. 8-41).

Важным следствием экспрессии генов с материнским эффектом и генов сегментации является активация гомеозисных генов. Это большой класс генов, которые считаются ключевыми в индивидуальном, эмбриональном, внутриутробном развитии особи, в период развития дефинитивного фенотипа, так как они обеспечивают качественную спецификацию сегментов, т.е. определяют, из клеточного материала какого конкретного сегмента — головы, груди,брюшка — какие дефинитивные структуры будут сформированы.

Рис. 8-41. Схема взаимодействия генов, контролирующих сегментацию в раннем развитии дрозофилы.

Название рассматриваемой группы генов происходит от термина «гомеозис», который ввел в 1894 г. в генетический словарь У. Бэтсон. Под «гомеозисом» он понимал превращение одной части тела в другую. Мутации по гомеозисным генам могут изменить структуру какого-либо сегмента или его придатков, например, вызвать образование на голове мухи конечностей вместо антенны или аристы (рис. 8-42), но не изменяют количество или полярность сегментов.

Рис. 8-42. Гомеозисная мутация у дрозофилы. а — норма, б — муха с мутацией. 1 — глаз, 2 — ариста, 3 — антенна, 4 — ротовой аппарат.

Гомеозисные гены (гены-“господа”) относятся к селекторным генам, т.е. таким, которые

активируют или, напротив, подавляют другие гены, продукты которых уже прямо

вовлечены в процесс формирования различных органов (фенотипических признаков).

Гомеозисные гены кодируют белки-факторы транскрипции, скоординировано

регулирующие транскрипцию генов начальных звеньев генетических

формообразовательных программ. Белки-продукты этих последних, в свою очередь,

влияют на экспрессию большого числа “нижестоящих” генов-мишеней (гены-“рабы”),

участвующих в реализации генетической программы образования конкретной структуры

или органа. Таким образом, гомеозисные гены определяют выбор дифференцировки

целого участка тела развивающегося организма.

Белковые продукты гомеозисных генов содержат специфическую последовательность из 60 остатков аминокислот — гомеодомен, обладающую высоким сродством к некоторым последовательностям нуклеотидов ДНК, с помощью которой они связываются с этими сайтами ДНК и таким образом влияют на экспрессию многих других генов. Так, у дрозофилы белковый продукт гомеозисного гена Antennapedia активирует гены, которые определяют структуру второго грудного сегмента, содержащего ноги и крылья, и репрессирует гены, вовлеченные в формирование глаз и антенн. Гомеодомен кодируется последовательностью из 180 п.н., называемой гомеобокс, которую содержит каждый из гомеозисных генов.

Гомеобокс впервые был обнаружен в составе генов, контролирующих развитие, в частности, в составе гомеозисных генов, у дрозофилы. Однако многие гены, содержащие гомеобокс, не являются гомеозисными. Таким образом, гомеобокс — это особая последовательность нуклеотидов, а гомеозисность — это потенциальная возможность образования гомеозисной мутации.

Гомеозисные гены дрозофилы образуют два комплекса, локализованные на третьей хромосоме. Гены каждого комплекса в хромосоме расположены очень близко друг к другу, формируя кластеры. Комплекс Antennapedia (ANT-C), содержит 5 генов (labial (lab), Deformed (Dfd), Sex comb reduced (Scr) и Antennapedia (Antp) и определяет развитие головы и передних грудных сегментов мухи. Второй комплекс — Bithorax, включающий 3 гена (Ultrabithorax (Ubx), AbdominalA (abdA) и AbdominalВ (abdВ)), контролирует развитие задних грудных (торакальных) и брюшных сегментов (рис. 8-43). Мутации в гене Antennapedia приводят к образованию конечностей на голове мухи вместо антенн. Мутация, подавляющая активность гена Ultrabithorax, приводит к образованию второй пары крыльев вместо жужжалец.

Рис. 8-43. Гомеозисные гены дрозофилы.

После того, как были открыты и изучены гомеозисные гены дрозофилы, сходные гены были найдены у всех других животных от стрекающих, например, медуз, до человека. Число кластеров гомеозисных генов в ходе эволюции менялось (рис. 8-44).

Рис. 8-44. Изменение числа кластеров гомеозисных генов в эволюции у некоторых групп животных.

В различных таксонах гомеозисным генам были даны разные названия, что привело к путанице в номенклатуре. Так, в случае некоторых первичноротых (дрозофила) гомеозисные гены составляют два кластера Antennapedia и Bithorax, которые вместе называют HOM-C (гомеозисный комплекс, англ., Hom eotic C omplex). В случае вторичноротых (большинство позвоночных, включая человека) гомеозисные гены называют Нох -генами и в геноме выявлено четыре их кластера: HoxА, HoxB, HoxC и HoxD. В настоящее время гомеозисные гены первичноротых также часто называют Hox -генами, несмотря на то, что это и не вполне верно.

Хотя гомеозисные гены позвоночных являются в силу их эволюционного консерватизма фактически копиями генов первичноротых, эти копии не идентичны. В результате накопления мутаций белки, кодируемые ими, выполняют различные функции. Кроме того, у разных групп позвоночных животных некоторые Hox- гены в кластерах утрачены, тогда как другие дуплицированы (рис. 8-45).

Рис. 8-45. Отличия кластеров гомеозисных генов у некоторых позвоночных животных.

Хотя в ходе эволюции в гомеозисных генах животных, принадлежащих к разным таксонам, изменения в нуклеотидных последовательностях ДНК происходили и накапливались, последовательность нуклеотидов в области их гомеобоксов демонстрирует высочайший консерватизм. Сказанное иллюстрирует факт функциональной равнозначности кодируемых названными генами белков, содержащих гомеодомен. В частности, развитие мухи с соответствующим гомеозисным генами курицы протекает нормально. несмотря на то, что общий предок курицы и мухи существовал порядка 670 млн лет назад, гомеозисные гены курицы и мухи до такой степени функционально схожи, что могут заменить друг друга.

У человека 39 гомеозисных генов, сгруппированных, как сказано выше, в 4 кластера (семейства) — А, В, С и D (рис. 8-46). Внутри каждого кластера имеются наблюдаются значительные вариации от гена к гену в аминокислотных последовательностях соответствующих белков, но аминокислотные последовательности, кодируемые паралогами (генами, занимающими одно и то же положение в разных кластерах), очень похожи. Так, например, А 10 более похож на С 10 и D 10, чем на А 9 или А 11. Известно, что паралоги выполняют очень похожие, но не обязательно идентичные функции.

Рис. 8-46. Экспрессия гомеозисных генов в эмбриональном развитии дрозофилы и человека.

Было бы ошибкой думать, что продукт функционально-генетической активности определенного Нох -гена, связываясь с регуляторными последовательностями 10–20 других генов, включает их или выключает. В реальности этот ген в разных частях эмбриона может транскрибироваться с различными скоростями, а благодаря альтернативному сплайсингу он может кодировать аминокислотные последовательности разных (многих) белков. Белки-продукты экспрессии такого гена, взаимодействуя с другими белками-транскрипционными факторами, совместно регулируют экспрессию конкретного гена-мишени. Описанная выше картина вполне реальна, так что общий эффект продукта экспрессии данного Нох -гена может варьировать в широких пределах.

Гомеозисные гены интересны и тем, что наблюдается отчетливая (хотя и не абсолютная) корреляция между их положением вдоль хромосомы (от 3' к 5' концу макромолекулы или цепи ДНК) и порядком экспрессии названных генов от переднего к заднему концу тела зародыша: гены, расположенные ближе к 3'-концу цепи ДНК, экспрессируются ближе к переднему концу тела (см. рис. 8-46). Эта закономерность, названная коллинеарностью, прослеживается у многих представителей животного мира от пресноводной гидры до млекопитающих. Она указывает на общность эволюционного происхождения механизма определения передне-задней оси практически у всех представителей животного царства.

Исследования по секвенированию геномов разных животных (область интересов сравнительно-эволюционной геномики) показали, что упорядоченность расположения Hox -генов в хромосомах отнюдь не является общим признаком. Выяснилось, например, что у иглокожих первые три Hox -гена кластера размещаются перед последним четырнадцатым, а кластер начинается с пятого гена. У нематод и оболочников (Асцидии) Hox -гены вообще не образуют кластеров, то есть закономерная последовательность их расположения в хромосомах не соблюдается вовсе. Можно думать о том, что у представителей некоторых таксонов порядок экспрессии Hox -генов в различных частях эмбриона не соответствует порядку их расположения на хромосоме. Таким образом, допустим вывод, что последовательность включения Hox -генов зависит, помимо места названных генов на хромосоме, еще от каких-то факторов.

Описаны примеры, когда Нох -гены не экспрессируются строго один за другим в разных, даже прилежащих участках тела. Напротив, нередко отмечается транскрипция сразу с нескольких Нох -генов в одном и том же участке зародыша — перекрывание экспрессии, и при этом в задних районах Нох -гены более активны, чем в передних (рис. 8-47).

Рис. 8-47. Активность Hox -генов при формировании отделов конечности. А–В — последовательные стадии развития конечности. 1 — плечевая кость, 2 —лучевая кость, 3 — локтевая кость, 4 — пястные кости и пальцы.

Между гомеозисными генами расположены участки ДНК, совсем недавно считавшиеся бессмысленными. Сейчас установлено, что они кодируют короткие молекулы регуляторных РНК — микроРНК. Некоторые из них усиливают, тогда как другие ослабляют экспрессию Hox -генов, а третьи косвенно влияют на функцию других транскрипционных факторов.МмикроРНК, о которых идет речь, регулируют как соседние, так и отдаленные Hox -гены.