Кислота ацетилсалициловая

Действие: 1) противовоспалительное, 2) жаропонижающее, 3) обезболивающее, 4) антиагрегантное.

1. Противовоспалительное действие.

Механизм. Необратимо ингибирует циклооксигеназу. [Примечание. Другие НПВС – обратимые ингибиторы]. ↓ Синтез простагландинов. ↓ Воспаление, в котором простагландины являются медиаторами (рис. 30.2).

Рисунок 30.2. Механизм противовоспалительного действия
кислоты ацетилсалициловой

Кислота ацетилсалициловая подавляет воспаление, но не останавливает развитие болезни. [Примечание. Парацетамол– обезболивающее и жаропонижающее лекарственное средство. Поэтому не используется при воспалении (например, ревматоидном артрите)].

2. Жаропонижающее действие. При аллергии и воспалении активируются лейкоциты. Выделяют простагландин Е₁. Он возбуждает центр терморегуляции. Температура тела ↑. Кислота ацетилсалициловая тормозит биосинтез простагландина Е ₁ при лихорадке. Не влияет на: 1) нормальную температуру и 2) повышенную при «солнечном ударе». [Примечание. В последнем случае применяют нейролептики].

3. Обезболивающее действие. Простагландин Е₂ раздражает нервные окончания. Вызывает боль. Кислота ацетилсалициловая блокирует его синтез. Боль уменьшается. [Примечание. В организме отщепляется ацетил. Превращается в салицилат. Последний также обладает обезболивающим действием]. ↓ Боль, исходящую из тканей эктодермального происхождения (мышечная, сосудистая, зубная, суставная, головная). Не эффективна при висцеральной боли (почечная колика, перикардит, инфаркт миокарда).

4. Антиагрегантное действие. Из простагландина Н₂ в тромбоцитах синтезируется тромбоксан А₂. Выделяется в кровь. ↑ Склеивание тромбоцитов. Кислота ацетилсалициловая необратимо ингибирует образование проста-гландина Н₂ и, соответственно, тромбоксана А₂. Агрегация тромбоцитов ↓. Удлиняется время кровотечения. Ацетилирование циклооксигеназы сохраняется в течение жизни тромбоцита (3–7 дней). Новый фермент не синтезируется, потому, что тромбоцит не содержит ядро. [Примечание. Эндотелий синтезирует циклооксигеназу. Поэтому синтез простациклина эндотелием тормозится кислотой ацетилсалициловой в меньшей степени, чем синтез тромбоксана тромбоцитом].

Применение. Жаропонижающее и обезболивающее средство при ревматической лихорадке и ревматоидном артрите. При головной, суставной и мышечной болях. Для ↓ агрегации тромбоцитов. Для профилактики первичного инфаркта миокарда у мужчин > 50 лет.

Низкие дозы (0,5 таблетки через день) ↓ частоту: 1) стенокардии, 2) повторного инфаркта миокарда, 3) смертельных исходов у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Фармакокинетика. Кислота ацетилсалициловая всасывается через неповрежденную кожу, в желудке, тонком кишечнике. Из прямой кишки – медленно и ненадежно. Но это полезно при рвоте. Проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Гидролизуется эстеразами тканей и крови до уксусной кислоты и салицилата. Последний превращается в печени до водорастворимых коньюгатов. Они выводятся почками. Период полувыведения – 3,5 часа.

Побочное действие.

ЖКТ. Неприятные ощущения в области эпигастрия, тошнота и рвота, кровотечение. Механизм. В норме простагландин I ₂ (простациклин) ингибирует секрецию HCl. Простагландины Е₂ и F _2а стимулируют синтез защитной слизи в ЖКТ. Кислота ацетилсалициловая блокирует их синтез. ↑ Секреция HCl. ↓ Образование слизи. Это может привести к язве и ЖКТ-кровотечению. [Примечание. Мизопростол (простагландин Е₁) применяют для лечения язв, вызванных кислотой ацетилсалициловой ].

Кровь. Ингибируется агрегация тромбоцитов (механизм см. выше). Удлиняется время кровотечения. Поэтому кислоту ацетилсалициловую отменяют за 1 неделю до операции.

Дыхание. В лечебных дозах ↑ функцию альвеол. В больших – возбуждает дыхательный центр. Развивается гипервентиляция и дыхательный алкалоз. В токсических дозах – угнетает дыхание. Развивается дыхательный и метаболический ацидоз.

Почки. Кислота ацетилсалициловая ↓ синтез проста-гландинов Е₂ и I ₂, которые ответственны за сохранение кровотока в почках, особенно при ↑ в плазме эндогенных сосудосуживающих веществ (рис. 30.3).

Рисунок 30.3. Механизм нарушения кислотой ацетилсалициловой кровотока в почках

Снижение биосинтеза простагландинов в почках может вызвать их ишемию, задержку Na⁺, воды и отеки.

Процессы метаболизма. ↑ Дозы кислоты ацетилсалициловой разобщают окисление и фосфорилирование. Энергия окисленных субстратов не используется для образования АТФ. Рассеивается в виде тепла. Развивается гипертермия.

Гиперчувствительность. Мелкоточечная сыпь, бронхо-спазм, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Синдром Рейе. Назначаемая детям при вирусных инфекциях для ↓ температуры, кислота ацетилсалициловая приводит к увеличению случаев синдрома Рейе. Это потенциально смертельное скоротечное поражение печени и отек мозга. Поэтому детям до 16 лет вместо кислоты ацетилсалициловой назначают парацетамол.

Взаимодействие. 1. С гепарином или оральными антикоагулянтами. Результат – кровотечения [Примечание. Дозу антикоагулянта ↓]. 2. С алюминийсодержащими антацидами. Результат – ↓ всасывания кислоты ацетилсалициловой. 3. С пробенецидом и сульфинпиразоном (лекарственные средства, применяемые при подагре). Результат – ↓ выведения уратов и обострение подагры. 4. С билирубином, фенитоином, напроксеном, сульфинпиразоном, тиопенталом, тироксином и трийодтиронином. Результат – вытеснение кислоты ацетилсалициловой из центров связывания на альбумине с развитием токсичности.

Токсичность (салицилизм)

Клиника

1. Средняя форма. Тошнота, рвота, гипервентиляция, головная боль, спутанность сознания, головокружение, звон или шум в ушах.

2. Тяжелая форма. См. выше + бред, галлюцинации, судороги, кома, дыхательный и метаболический ацидоз, смерть от остановки дыхания. [ Примечание. 10 г кислоты ацетилсалициловой вызывает смерть ребенка].

Лечение интоксикации. [Примечание. Необходимо измерять рН и концентрацию кислоты ацетилсалициловой в плазме].

Средняя форма. Симптоматическое, увеличение рН мочи питьевой содой (ускоряется выведение кислоты ацетилсалициловой).

Тяжелая форма. Внутривенно жидкости, гемо- или перитонеальный диализ. Коррекция кислотно-щелочного и электролитного баланса.