Дыхательных путей

Инфекции дыхательных путей являются самыми частыми инфекционными заболеваниями у человека.

Этиология внебольничных респираторных инфекций непосредственно связана с нормальной микрофлорой "не стерильных" верхних отделов дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизующих верхние отделы дыхательных путей, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в нижние дыхательные пути вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Такими типичными бактериальными возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (пневмонии и бронхита) являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, реже встречаются Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенное значение в этиологии имеют атипичные возбудители – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila. Ведущим бактериальным возбудителем тонзиллофарингита является бета-гемолитический стрептококк группы А.

Streptococcus pneumoniae – самый частый возбудитель внебольничной пневмонии, острого среднего отита и синусита у лиц всех возрастных групп (30-50%) и второй по частоте возбудитель обострения ХОБЛ. Наиболее важной проблемой в настоящее время является распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах Западной Европы и США частота устойчивости пневмококков к пенициллину достигает 60%. Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в РБ не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью – 10-20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией β-лактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке – пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибиторзащищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также не активны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколения, макролидам, тетрациклинам. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) характеризуются низкой природной активностью (риск клинического и бактериологического неуспеха лечения). Новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) характеризуются высокой природной активностью против пневмококков, клинически значимой резистентности нет.

Haemophilus influenzae – ведущий возбудитель обострения ХОБЛ и второй по частоте возбудитель пневмонии (10-20%), особенно у курящих, имеет важное значение при инфекциях ВДП. Высокой природной активностью в отношении гемофильной палочки обладают аминопенициллины, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны. Основной механизм резистентности H.influenzae связан с продукцией β-лактамаз, гидролизующих природные и аминопенициллины. Частота продукции бета-лактамаз гемофильной палочкой, по данным ограниченных исследований в Москве, не превышает 10%.

Moraxella catarrhalis – этиологическая значимость этого микроорганизма при респираторных инфекциях уступает двум первым возбудителям, особых проблем с лечением этих инфекций обычно не возникает. Так как большинство штаммов продуцирует β-лактамазы, незащищенные пенициллины (бензилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) не активны, в то же время высокую природную активность и стабильную клиническую эффективность проявляют защищенные пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, макролиды.

Streptococcus pyogenes – ведущий бактериальный возбудитель фарингита/тонзиллита. Высокой природной активностью в отношение этого микроорганизма характеризуются β-лактамы, макролиды и линкозамиды. Ранние фторхинолоны характеризуются слабой активностью, новые – высокой, однако их клиническая эффективность и целесообразность применения последних не установлена. Устойчивость S.pyogenes к бета-лактамам не встречается (!), однако клиническая эффективность природных и незащищенных пенициллинов (феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) при стрептококковом тонзиллите/фарингите может уступать защищенным пенициллинам и цефалоспоринам. Это связывают с эффектом ко-патогенов (наличие в ткани миндалин других микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы) и сложностью исполнения пациентами рекомендаций по приему из-за частого дозирования этих антибиотиков. В последние годы отмечается увеличение частоты штаммов пиогенного стрептококка, устойчивого к макролидам и частично к линкозамидам.

Staphylococcus aureus – нечастый возбудитель пневмонии и обострений ХОБЛ (около 5%), однако его значение возрастает у пожилых, больных наркоманией, алкоголизмом, после перенесенного гриппа; ЛС выбора при стафилококковых пневмониях являются оксациллин, также активны амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины, новые фторхинолоны. В случаях, когда возбудителем является MRSA, препаратами выбора становятся ванкомицин или линезолид или хинупрстин/дальфопристин.

Klebsiella pneumoniae – редкий возбудитель внебольничной пневмонии и обострений ХОБЛ (менее 5%), встречается, как правило, у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, онкопатология и др.). Наиболее высокой природной активностью в отношении этого возбудителя обладают цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны.

Определенное значение в этиологии внебольничной пневмонии имеют также два других микроорганизма, характеризующихся особыми биологическими свойствами – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Точный вклад этих микроорганизмов в этиологическую структуру внебольничной пневмонии определить сложно из-за отсутствия адекватных диагностических методов, однако, по данным крупных эпидемиологическим исследований, на их долю приходится от 8 до 20% случаев заболевания (по данным некоторых авторов до 60%). В отношении этих микроорганизмов клинически неэффективны все β-лактамные антибиотики. Наибольшей природной активностью обладают макролиды, тетрациклины и новые фторхинолоны. Несколько менее активны ранние фторхинолоны.

Исходя из факта эмпирического назначения АБТ для стартовой терапии В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций в амбулаторной практике обычно рекомендуются аминопенициллины (ампициллин парентерально, амоксициллин внутрь), защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), пероральные цефалоспорины II-IIIА поколения (цефуроксим аксетил, цефотаксим, цефтриаксон), макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин), фторхинолоны II поколения (левофлоксцин, моксифлоксацин), при определенных инфекциях могут применяться и другие антибиотики.

Клиническая эффективность всех указанных препаратов примерно одинакова, однако следует критически подходить к оценке их недостатков и ограничений, связанных с их применением.

Важнейшая задача – выбор подобающего антибиотика, если таковой необходим, в каждой конкретной клинической ситуации при внебольничных инфекциях, так как это ведет к уменьшению частоты назначения АБ, более полному излечению больного, к ограничению роста резистентности МО в популяции. Поэтому в настоящее время рекомендации по выбору оптимального антибактериального препарата должны основываться не только на данных клинической эффективности антибиотика, но и учитывать региональные тенденции антибиотикорезистентности, способность препаратов вызывать селекцию резистентных штаммов, фармакодинамические аспекты лечения.

Остановимся на этих АБ более подробно.

Аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин) характеризуются высокой природной активностью в отношении S.pneumoniae (амоксициллин более высокой, чем ампициллин). Аминопенициллины рекомендуются для лечения внебольничных инфекций нижних и верхних дыхательных путей. Аминопенициллины не эффективны при инфекциях дыхательных путей, вызванных S.aureus, K.pneumoniae и атипичными микроорганизмами. Эти ЛС мало- или неэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков.

Амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил, цефотаксим и цефтриаксон включены в большинство стандартов лечения внебольничной пневмонии и ХОБЛ ввиду высокой активности против пневмококков, гемофильной палочки, стафилококков, но эти ЛС мало- или неэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков. Амоксициллин/клавуланат, цефотаксим и цефтриаксон в настоящее время рассматривается как один из наиболее надежных антибиотиков при лечении внебольничных респираторных инфекций.

Следует подчеркнуть, что все пенициллины и цефалоспорины не активны в отношении микоплазм и хламидий, поэтому клинически не эффективны при пневмониях, вызванных атипичными МО.

Макролидные антибиотики проявляют высокую природную активность в отношении пневмококков, стафилококков, микоплазмы, хламидий и низкую – в отношении гемофильной палочки. Однако в последние годы отмечается неуклонная тенденция повышения устойчивости пневмококков к макролидам, отмеченная во всех регионах мира. Резистентность пневмококков может ассоциироваться с неуспехом терапии макролидами. Следует отметить, что новые полусинтетические макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин) не имеют преимуществ перед эритромицином в случае устойчивых штаммов пневмококков. Имеются данные, что в отношении эритромицинрезистентных штаммов пневмококка в ряде случаев сохраняют активность 16-членные природные макролиды (спирамицин, мидекамицин). Отношение к макролидам в различных регионах мира не одинаково. Так, в США они рассматриваются (наряду с новыми фторхинолонами) в качастве препаратов выбора для стартовой эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии. В Западной Европе, в Англии, в частности, подобная роль принадлежит β-лактамным антибиотикам. Макролиды безусловно рекомендованы при подозрении на атипичную этиологию пневмонии. При респираторных инфекциях макролиды рассматриваются как альтернативные средства при непереносимости β-лактамных антибиотиков.

Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Однако применение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) при внебольничных респираторных инфекциях ограничено из-за их слабой природной активности в отношении основного возбудителя – S.pneumoniae. Значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) ранних фторхинолонов в отношении пневмококка составляют от 4 до 8 мкг/мл, а их концентрации в бронхолегочной ткани значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии. Поэтому ранние фторхинолоны не могут быть рекомендованы в качестве препарата выбора для стартовой терапии внебольничной пневмонии.

Перспективы лечения внебольничной пневмонии связаны с появлением новых (респираторных) фторхинолонов, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S.pneumoniae. Новые фторхинолоны по активности в отношении грамотрицательных бактерий не уступают ранним фторхинолонам. Исключение составляет Pseudomonas aeruginosa. Наиболее высокой активностью против P.aeruginosa обладает ципрофлоксацин: МПК90 составляет 0,5-2 мг/л, у новых фторхинолонов активность ниже (значения МПК90 для левофлоксацина и моксифлоксацина составляют 4-32 мг/л). Против грамотрицательных анаэробных бактерий некоторые препараты нового поколения (гатифлоксацин, моксифлоксацин) проявляют высокую активность.

Новые фторхинолоны проявляют существенно более высокую активность в отношении грамположительных бактерий – наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей, прежде всего пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина – в 4-16 раз. Важно, что новые фторхинолоны сохраняют активность в отношении штаммов S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и ранним фторхинолонам.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем ранние фторхинолоны – умеренной, а новые – высокой (сравнимой с активностью доксициклина и эритромицина).

Ко-тримоксазол характеризуется высокой природной активностью против основных возбудителей респираторных инфекций, однако уровень резистентности некоторых из них (S.pneumoniae, H.influenzae) достаточно высокий, что не позволяет рекомендовать этот препарат при инфекциях дыхательных путей.

Тетрациклины также не являются оптимальными ЛС при внебольничных респираторных инфекциях из-за высокого уровня резистентности S.pneumoniae; их назначение следует ограничить только случаями инфекций нижних дыхательных путей, вызванных хламидиями или микоплазмой.

Следует подчеркнуть, что назначение некоторых антибиотиков, практикующееся в современной амбулаторной практике при внебольничных респираторных инфекциях, должно быть исключено. К таким препаратам относится гентамицин (не активен против S.pneumoniae, токсичен), ампиокс (нерациональная комбинация антибиотиков, дозы входящих в его состав ампициллина и оксициллина намного ниже терапевтических), пероральные цефалоспорины I поколения (цефалексин, цефадроксил – не активны против H.influenzae; применение их возможно только в случае стрептококкового фарингита), пероральные цефалоспорины III поколения (цефтибутен, цефиксим – низкая активность против S.pneumoniae).

При инфекциях нижних дыхательных путей в амбулаторной практике иногда встречаются клинические ситуации, требующие особых подходов к выбору антибиотика. Хотя эти ситуации нечасты, ошибки в назначении антибактериальной терапии могут сопровождаться фатальными последствиями. Различия в выборе антибиотиков в этих случаях объясняются превалированием в этиологии не совсем типичных для данных инфекций возбудителей.

Таблица 5