Система эндогенных каннабиноидов

НЕЙРОХИМИЯ КОЛЫБЕЛИ

Д. А. ЖУКОВ

Почему маленького ребёнка принято держать в колыбели, в покачивающейся кроватке? Некоторые врачи решительно против такой тысячелетней практики, но дети самых разных народов проводят первые месяцы своей жизни при постоянном раздражении вестибулярного аппарата. Все матери знают, что покачивание успокаивает младенца. Да и малыши постарше, годовички, те тоже любят, когда их – буквально – носят на руках. Конечно, играет роль и тепло тела матери и её воркование, создающие чувство защищённости, но очевидно, что успокаивает ребёнка и само по себе ритмическое движение. Уставший на прогулке ребёнок просит взять себя «на ручки». Но для комфорта недостаточно оказаться на руках у родителя, надо, чтобы тот шагал. Если родитель сядет, или почему-то остановится, сразу начинается нытьё и требования продолжать движение. Не случайно во многих культурах маленький ребёнок постоянно привязан на спине матери, занимающейся домашними делами, а не лежит где-то рядом. Малыши в восторге, когда их подбрасывают и ловят, а дети постарше обожают качели, карусели и катание с гор. Да и многие взрослые не прочь порой прокатиться на американских горках, а то и «покрутить» на заснеженном склоне. Какие же процессы в нашей ЦНС связаны с седативным (меньше движения), анксиолитическим (меньше тревоги), анальгетическим (меньше боли) и эйфорическим результатами ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата?

В середине ХХ века все перечисленные эффекты связывали с активностью катехоламинергических (норадренлин, дофамин) систем мозга. После открытия в 1970-е годы эндогенных опиатов чувство душевного подъёма после умеренных физических нагрузок стали увязывать с этими веществами – эндорфинами и энкефалинами. В наши дни всё больше внимания уделяется ещё одному животному аналогу растительных психоактивных веществ – эндогенным каннабиноидам.

Система эндогенных каннабиноидов

В 1988 г. обнаружили, что действующее вещество конопли дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК), связывается в ЦНС животных со специфическими рецепторами (Devane W.A. et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain //Molecular Pharmacology, 34: 605-613, 1988). А в 1992 г. из ткани мозга выделили и охарактеризовали вещество, связывающиеся с теми же рецепторами, что и растительный ТГК (Devane W. A. et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.Science 258, 1946—1949, 1992). Вещество назвали анандамидом от санскритского «ананда» – блаженство, поскольку широко известно, что препараты конопли уменьшают тревогу, вызывают эйфорию, снимают двигательное возбуждение и ослабляют боль. Позднее было выделено другое вещество (2-АГ) с такими же свойствами. Эти два вещества и являются главными эндогенными каннабиноидами, или эндоканнабиноидами. В тканях исследованных животных обнаружено два типа рецепторов эндоканнобиноидов – тип 1 характерен для ЦНС, а тип 2 – для периферических тканей (о втором мы больше говорить не будем). Исследования производных конопли, широко известных марихуаны, гашиша и пр., несколько двусмысленны. С одной стороны, всё это наркотики, запрещённые во многих странах. С другой стороны, ТГК обладает широким терапевтическим спектром, в частности, снимает боли в тех случаях, когда другие препараты, в т.ч. и опиаты, малоэффективны. Чтобы не превращать статью в рассказ о целительных свойствах конопли, отметим ещё только участие каннабиноидных рецепторов в угасательном торможении, процессе необходимом для переучивания и удалении неприятных воспоминаний (Marsicano G. et al. The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories // Nature, 418(6897):530-534, 2002). Не случайно конопля употребляется человечеством несколько тысяч лет не только для изготовления верёвок, но и внутрь – для удовольствия – в т.ч. и в нашей стране. Русское народное название конопли – посконь (Точнее, посконью называли мужские растения, которые содержат более толстое и прочное волокно, чем женские – материнка. Из поскони изготавливали пеньку, отличный материал для тросов и канатов. Посконью называли и грубый домотканый холст. Невеянный хлеб не голод, а посконная рубаха не нагота (В. И. Даль).. А вы и не знали? (Такой риторический вопрос задаёт Михаил Успенский в романе «Белый хрен в конопляном поле».)

Открытие эндоканнобиноидной системы (ЭКС) придало новый импульс исследованиям каннобиноидов – как растительных, так и животных. Ведь, если аналоги растительных веществ синтезируются в ЦНС и активно взаимодействуют с нейронами, значит, они имеют физиологическое значение, а не являются просто средством одурманивания сознания, вроде резинового клея. Но, главное, почему ЭКС интересует академических исследователей, это принципиально новые механизмы – молекулярно клеточные и системные – которые обнаружили, изучая ЭКС. Если все медиаторы выделяются упакованными в везикулы (шарики), которые раскрываются в синаптическом пространстве, то каннобиноиды формируются непосредственно из компонентов наружной части мембраны нейрона, которая, как известно, является билипидным слоем. Каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны, а не из аксональной части синапса, не из пресинапса. Но не это поразило исследователей. Многие вещества из разряда традиционных медиаторов проявляют биологическую активность в межнейронном внесинаптическом пространстве. В этом случае они выступают уже не как медиаторы, а как локальные гормоны – распространяются в пределах небольших клеточных ансамблей и быстро инактивируются, меняют на какое-то время нейрональную активность, позволяют этим группам клеток на некоторое время отключаться от общей сети ЦНС.

Удивительным оказался механизм действия ЭКС – она осуществляет отрицательную обратную связь в синапсе. Ранее такое считалось невозможным. Считалось, что сигнал всегда передаётся только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Оказалось, что в районе синаптических окончаний ГАМК-ергических нейронов (хотя, не только ГАМК-ергических) расположены рецепторы ЭКС. А каннабиноиды выделяются из пост-синаптической мембраны. Связываясь со своими рецепторами на ГАМК-ергической терминали, они тормозят выделение ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Происходит ретроградное подавление торможения. Это новый, ранее неизвестный механизм функционирования нервной системы. Но и это ещё не всё! Работа ЭКС продемонстрировала новый системный механизм нашего мозга. Как известно, среди психотропных эффектов ЭКС, имеется анксиолитический – уменьшается чувство тревоги. Но, ведь, уменьшение тревоги зависит от ГАМК-ергической системы – различные лиганды, активирующие рецепторы ГАМК/А, уменьшают чувство тревоги. Но при активации ЭКС ГАМК-ергическая система тормозится, а чувство тревоги не усиливается, а, напротив, ослабляется вплоть до полного исчезновения. Подчеркнём, что не только у человека, у которого чувство тревоги определяют с помощью психологических тестов и опросников, но и у лабораторных животных – у них тоже после активации ЭКС ослабляются те формы поведения, которые принято трактовать как показатели тревоги. Следовательно, в нашем мозге, в мозге человека и других животных, существует ещё одна система регуляции уровня тревоги помимо систем ГАМК/А-рецепторов и эндогенных опиатов. Вот что крайне интересно и перспективно практически.