Молекулярные основы канцерогенеза

В основе канцерогенеза лежат нелетальные повреждения генетического аппарата (генома) клеток типа мутаций: генные, при которых изменяется количество или последовательность мононуклеотидов в пределах одного гена, или геномные, при которых изменяется число хромосом или их наборов. Повреждения генома в соматических клетках могут быть приобретенными вследствие воздействия факторов окружающей среды (химических веществ, радиации, вирусов). В клетках зародышей они могут иметь наследственный характер. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток — это результат размножения, идущего от одной клетки-родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии опухолей. Установлено, что основными мишенями генетического воздействия при опухолевой трансформации являются два класса нормальных регуляторных генов: протоонкогены-промоторы (активаторы) роста клеток и канцеросупрессорные гены (антионкогены), тормозящие рост. К третьему классу генов, тоже имеющих важное значение в канцерогенезе, относят гены, контролирующие программированную гибель клеток — апоптоз. В настоящее время канцерогенез представляется в виде стадийного, многоступенчатого процесса как на генетическом уровне, так и на уровне приобретения какого-либо фенотипа. Последний у злокачественных опухолей включает в себя несколько свойств: избыточный рост, инвазию, способность к метастазированию. Эти свойства приобретаются в ходе прогрессирования опухоли, т.е. различных изменений ее фенотипа, в сторону увеличения злокачественности. Все эти изменения полностью определяются и направляются процессами, происходящими на генетическом уровне.

Учение об онкогенах. Принято думать, что гены, вызывающие злокачественные новообразования, происходят из протоонкогенов, которые активируют в нормальных клетках физиологическую пролиферацию и дифференцировку клеток. Вначале их обнаружили в качестве «попутчиков» в геноме быстро трансформирующих ретровирусов, которые способны к быстрой индукции опухолей и к трансформации их клеток in vitro. Молекулярное расчленение генома этих вирусов выявило наличие уникальных трансформирующих последовательностей, названных вирусными онкогенами. Однако механизм, с помощью которого они осуществляют опухолевую трансформацию, связан с протоонкогенами. Молекулярное исследование клеток, трансформированных такими вирусами лейкемии, показало, что провирусная ДНК всегда определяется в качестве инсерции (вставки) около протоонкогена. Вследствие такой вставки возникают структурные изменения клеточного гена, превращающие его в клеточный онкоген. А сильные ретровирусные активаторы, вставленные в ДНК поблизости от протоонкогенов, приводят к нерегулируемой экспрессии (реализации функции) клеточного гена. Такой вид активации протоонкогена называют инсерционным. Таким образом, протоонкогены могут становиться онкогенами при ретровирусной трансдукции или при воздействиях, трансформирующих их in situ в клеточные онкогены. Активация онкогенов. Механизмы трансформации протоонкогенов в онкогены включают две большие группы процессов: изменения структуры гена, приводящие к синтезу ненормального генного продукта (онкобелка), имеющего функцию, отличающуюся от нормы, а также изменения в регуляции экспрессии гена, приводящие к усиленной и несоответствую­щей продукции нормального по строению белка, стимулирующего пролиферацию.