Путь к клиническим испытаниям

Существует много возможных терапевтических путей применения ингибиторов sEH, ЭЖК и их аналогов от простого воздействия на гипертонию и боль до более сложных. Потенциальные клинические испытания для применения против ишемической болезни сердца или фибрилляции сосудов кажутся довольно простыми, в то время как испытания на паралич, атеросклероз или сепсис будет осуществить гораздо сложнее. Большое число факторов влияют на решения по клиническим испытаниям, как было показано в контексте ингибиторов sEH Шеном и Хэммоком (2012). Эти решения лежат за пределами химических свойств молекул и их ингибиторной эффективности и включают такие факторы как бюджетные ограничения, экспертиза и патенты.

Недавно открытое приложение ингибиторов sEH было в качестве лекарств от воспалительной и невропатической боли. Они также эффективны на животных моделях воспаления как НПВП и ингибиторы COX (Schmelzer et al., 2006; Wagner et al., 2011) при этом снижают эрозию кишечника и сердечно-сосудистые эффекты связанные с применением ингибиторов циклооксигеназы. Однако, клинические исследования необходимые для использования ингибиторов sEH для лечения воспалительной боли очень длительны, а имеющиеся способы терапии достаточно эффективны при правильном контроле, что затрудняет выход ингибиторов sEH на клинические испытания на людях. С другой стороны невропатическая и хроническая боли остаются нерешенными медицинскими проблемами и ингибиторы sEH доказали свою эффективность на грызунах и лошадях с воспалением копыт (Guedes et al., 2013). Ингибиторы sEH привлекательны потому как не являются опиатами и не являются НПВП и не оказывают влияние на внимание, подвижность и координацию в тестах на животных. В области хронической боли очень сложно экстраполировать данные полученные на грызунах на человека, но эта трудность проистекает скорее из использование болезненных моделей вместо пациентов, чем из-за различий в причинах хронической боли у человека и других животных. Большинство исследование на грызунах включают снижение боли в мышиных или крысиных экспериментальных моделях боли. Наоборот, лечение пациентов от боли часто требует комплексного воздействия на различные факторы болезни, которые не рассматриваются в грызунах. Фирма EicOsis Animal Health уже начала исследования лечения воспалительной боли у животных-компаньонов, рынок которых в основном представлен кошками и собаками. Их родственная компания EicOsis Human Health работает над хроническими болями у людей. Третья компания, Sphaera, также запустила удачные клинические исследования использования ингибиторов sEH для лечения диабетической периферической невропатии. Таким образом уверенность в том что клинические испытания ингибиторов sEH в конечном итоге приведут к положительных результатам проистекает из их способности подавлять боль в пяти различных животных. В добавок к боли, несколько исследований предполагают что ингибиторы sEH могут быть эффективны в лечении различных заболеваний включающих воспаление нервов (Hung et al., 2014).

Другие клинические приложения, включающие снижение вероятности гипертонии, инфаркта миокарда и диабета были хотя и были рассмотрены ранее (Shen and Hammock, 2012), но заслуживают кратного обсуждения. Первое биологическое применение где эффективность определялась in vivo и первой клинической мишенью выбранной фирмой Arete Therapeutics было снижение кровяного давления. Ингибиторы были очевидно активны, снижая давление в гипертонических ангиотенсис II моделях грызунов (Jung et al., 2005) и значительно подавляя гипертонию у лошадей с запущенным ламинитом (Guedes et al., 2013). К сожалению, Arete Therapeutics не смогли довести AR9281 (1-адамантил-3-ацетилпиперидин мочевина) до рыночного лекарства в основном из-за из средней активности и малому времени полураспада. Ингибиторы sEH также исследовались для улучшения деятельности сердца и снижения фиброза сердечной мышцы после инфаркта миокарда на мышах (Sirish et al., 2013). Исследования сердечной гипертрофии вызванной фиброзом невероятно дороги и длительны, однако существует серьезная необходимость в лекарствах способных предотвратить гипертрофию. Также, множество заболевания сопутствующих диабету эффективно контролировались ингибиторами sEH на животных, но эффективность против самого диабета была различной в тех же моделях (Luria et al., 2011; Chen et al., 2013). Стресс эндоплазматической сети как часть проявления многих болезней, включая диабет, похоже значительно снижается введением ингибиторов sEH и представляет дополнительный подход для выхода на рынок (Bettaieb et al., 2013). Фактически у мышей с повышенным уровнем омега-3 жирных кислот ингибиторы sEH снижают симптомы диабета (Lopez-Vicario et al., 2015).

Действие эпокси жирных кислот связанное с сепсисом предполагает что ингибиторы sEH должны также быть очень эффективны в снижение смертности связанной с сепсисом (Zheng et al., 2001; Schmelzer et al., 2005; Liu et al., 2009). Конкретнее, высокий уровень лейкотоксина в плазме предполагает именно такую роль для sEH (Moghaddam et al., 1997). Различные исследования использовавшие модели грызунов показали что множество симптомов связанных с сепсисом могут быть блокированы ингибиторами sEH что проводило к снижению смертности. Один из наиболее важных эффектов ингибиторов sEH на сепсис было подавление болезненной гипотензии (Liu et al., 2009). Так как лечение гипотензии особенно сложно, ингибиторы sEH представляют привлекательный новый подход. Однако, сложность предсказанияу каких пациентов разовьется острый респираторный синдром, отказ органов или сепсис делает клинические испытания очень сложными. Лечение от серьезных вирусных инфекций таких как свиной грипп или эбола может потенциально дать клинический путь для применения ингибиторов sEH против сепсиса. Кандидат фирмы Arete Ar9281, например, представляется неплохим вариантом для исследований против сепсиса.

Наконец, перспективный кандидат полученный фирмой GlaxoSmithKlein, GSK2256294 прошел через фазу 1 испытаний, и было озвучено два подхода фазы 2 исследования лечения хронического обструктивного заболевания легких и сосудистые тесты (GlaxoSmithKlein, 2014). Хроническое обструктивное заболевание легких часто встречается среди курильщиков и диагностировано у 5.1% населения в 2009 году (Akinbami and Liu, 2011), что делает его перспективным для потенциального входа ингибиторов sEH на рынок. GSK2256294 показывает пикомолярную активность в отношении sEH, эффективно повышает уровни ЭЭТ/ДГЭТ и ЭОМЕ/ДГОМЕ in vivo и снижает количество клеток макрофагов, нейтрофилов и хемоаттрактантов кератиноцитов в грызунах подверженных табачному дыму (Podolin et al., 2013). Эти исследования согласуются с рядом работ показавших эффективность ингибиторов sEH в снижении воспаления и общего нарушения работы легких от воздействия курения (Smith et al., 2005; Wang et al., 2012) и астмы (Yang et al., 2015).