Токсикокинетика

При пероральном применении фенитоин абсорбируется медленно и не полностью. Он на 90 % связывается с белками плазмы; объем распределения – 0,6-0,7 л/кг (5-6 л/кг для несвязанного фенитоина). Фенитоин обладает высокой степенью липидофильности, легко диффундирует во все ткани (включая ЦНС) и связывается с ними. 95 % фенитоина метаболизирует с участием системы микросомных ферментов печени. Основной метаболит, производное парагидроксифенила, неактивен. Метаболиты конъюгируют с глюкуронидом и выделяются с желчью и частично с мочой. Только 5 % неизмененного вещества выделяется с мочой. Метаболизм фенитоина имеет дозозависимый характер. При терапевтической концентрации в сыворотке фенитоин выводится согласно кинетике первого порядка (экспоненциально). При токсической концентрации в моче реакция гидроксилирования достигает максимума и элиминация фенитоина меняется с кинетики первого порядка до кинетики нулевого порядка (скорость метаболизма фенитоина остается постоянной, не смотря на повышении концентрации препарата). Ввиду накопления фенитоина, полупериод жизни в сыворотке и время достижения стабильности непропорционально увеличивается. Поэтому даже небольшое повышение дозы может приводить к сохранению токсической концентрации его в сыворотке в течение от 2 до 3 недель после передозирования. При нарушении связывания с белками, напр., в условиях конкурентного связывания с белками сыворотки другого лекарственно средства или снижении содержания сывороточного альбумина (при нарушении функции печени, хронической почечной недостаточности, уремии, у пожилых или новорожденных пациентов, на поздних сроках беременности), уровень свободного фенитоина в сыворотке крови растет (выше 5 мг/л), что обуславливает его токсическое действие. Развитие симптомов интоксикации фенитоином коррелирует с увеличением его содержания в сыворотке крови.

Карбамазепин медленно абсорбируется после перорального введения. Максимум концентрации в сыворотке достигается через 4-8 ч после приема, но может пролонгироваться и до 24 ч. 75 % всосавшегося карбамазепина связываются с белками. Объем распределения составляет 0,79-1,19 л/кг. Карбамазепин метаболизируется в печени до 10,11-эпоксида, активность которого аналогична исходному веществу. Полупериод жизни – от 10 до 20 ч. Если у взрослых эпоксидный метаболит в крови составляет от 10 до 15 % исходного вещества, то у детей – 20 %. Эпоксид может вызывать нейротоксические эффекты препарата, поэтому увеличение отношения эпоксида к исходному веществу может обуславливать нейротоксичность даже при терапевтической концентрации карбамазепина в сыворотке. Поскольку карбамазепин индуцирует свой собственный метаболизм, полупериод жизни препарата после однократного введения (от 31 до 35 ч) более продолжителен, чем полупериод при равномерном режиме применения (10-20 ч). При передозировании полупериод жизни может увеличиваться до 39 ч, очевидно, в результате пролонгации абсорбции. Такой процесс аутоиндукции продолжается до 4 недель. Элиминация карбамазепина осуществляется согласно кинетике первого порядка. Эпоксид метаболизирует до неактивных веществ, которые выделяются с мочой.

Ламотриджин после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 55%. Ламотриджин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом является N-глюкуронид. Период полувыведения у взрослых в среднем составляет 29 ч. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых. Метаболиты выделяются преимущественно почками (меньше 10% — в неизмененном виде), около 2% — с калом.

Вальпроевая кислота быстро и полностью всасывается после перорального приема. Максимум ее концентрации в сыворотке крови достигается за период от 15 мин до 2 ч, 1-2 ч и 3-8 ч соответственно. Препарат на 90 % связывается с белками плазмы и имеет небольшой объем распределения(0,13-0,23 л/кг). Полупериод жизни составляет от 8 до 14 ч, но приеме высоких доз может увеличиваться до 42 ч. Менее 3 % выделяются с мочой и калом в неизмененном виде.

Бензодиазепины(диазепам и клоназепам), быстро абсорбируется из ЖКТ. Диазепам на 99 % связывается с белками. Только не связанные бензодиазепины проходят через гемато-энцефалический барьер и взаимодействуют с рецепторами ЦНС. Диазепам (валиум) быстро абсорбируется при пероральном введении (<1,2 ч), клоназепам – 1,2–2,0 ч. Диазепам и клоназепам, имеют длинный полупериод жизни в плазме – 20-70 ч и 20-30 ч, соответственноОсновной метаболит диазепама, десметилдиазепам, также фармакологически активен и его полупериод жизни превышает таковой диазепама. Основным метаболитом клоназепама является производное 7-амина, которое после ацетилирования выделяется с мочой.

Габапентин водорастворим, не связывается с белками, не метаболизирует и выделяется в неизмененном виде почками. Полупериод жизни колеблется от 5 до 7 ч. На фармакокинетику габапентина влияет функция почек, снижение клиренса с увеличением возраста.

При приеме этосуксимида время достижения максимальной концентрации в плазме крови у взрослых составляет 2-4 ч, у детей - 3-7 ч. Легко распределяется во все ткани организма, кроме жировой. Связывание с белками незначительное. Метаболизируется в печени. Период полувыведения у взрослых - 56-60 ч, у детей - 30-36 ч. Препарат выводится почками, до 20% в неизмененном виде.