Пролиферация

Стадия пролиферации при воспалении характеризуется в первую очередь развитием клеток соединительной ткани. Пролиферация этих клеток начинается уже на ранних этапах воспалительного процесса. По мере очищения фагоцитами очага воспаления от флогогена и остатков собственных тканей, наряду с ослаблением экссудации и эмиграции, усиливается пролиферация, достигая своего наибольшего развития.

Пролиферация (от лат. – proliferatio - размножение) включает размножение и созревание местных, преимущественно соединительнотканных (редко эпителиальных) элементов, которые в последующем замещают поврежденный участок ткани.

Основными участниками этого процесса, наряду с другими клетками, являются фибробласты и макрофаги. Макрофаги накапливаются в очаге воспаления вслед за нейтрофилами (смена клеточной фазы). Здесь макрофаги приобретают более выраженные антимикробные свойства за счет фагоцитоза изначально не присущих им антимикробных веществ – миелопероксидазы (МПО), неферментных катионных белков, освободившихся из нейтрофилов. Макрофаги также фагоцитируют нейтрофилов, погибающих путем апоптоза, и таким образом очищают от них очаг воспаления. Поскольку апоптоз нейтрофилов, в отличие от некроза, не сопровождается разрушением клеточных мембран и, следовательно, выбросом в окружающую среду протеолитических ферментов, этим предотвращается дальнейшее повреждение тканей. Кроме этого макрофаги продуцируют ИЛ-1, который усиливает пролиферацию фибробластов и кератиноцитов (в коже), что способствует репарации и восстановлению целостности ткани.

Рис.6. Взаимодействие макрофага и фибробласта в стадии пролиферации.

Примечание. Сплошные стрелки – стимулирующее влияние; пунктирные – угнетающее влияние. МФ – макрофаг, ФБ – фибробласт, ТФР – тромбоцитарной фактор роста, ПГЕ₂ – простагландин Е_2.

Процесс пролиферации регулируется стимулирующим влиянием ряда ростовых факторов, а также ингибиторами. Сами фибробласты, наряду с другими клетками (тромбоциты, эндотелиальные, эпителиальные, гладкомышечные клетки), при воспалении вырабатывают ИЛ-1, ФНО, ТФР-бета.

В настоящее время в активации и размножении фибробластов большую роль отводят тромбоцитарному фактору роста (ТФР), который секретируется активированными тромбоцитами, эндотелиальными клетками и самими фибробластами. Одновременно происходит экспрессия рецепторов ТФР на поверхностной мембране фибробластов. В результате осуществляется регуляция пролиферации фибробластов по аутокринному механизму. Фибробласты синтезируют проколлаген, проэластин и протеогликаны внеклеточного матрикса, которые заполняют межклеточные пространства. Взаимодействие макрофагов и фибробластов приводит к миграции и ускоренной пролиферации последних, их дифференцировке, синтезу и секреции коллагена и протеогликанов межклеточного матрикса, активному фибриллогенезу (рис.6). В начале образуется грануляционная ткань, рыхлая и содержащая много сосудов, затем она уплотняется и превращается в рубцовую ткань.

По мере накопления фибробластов и начала синтеза ими коллагена темп размножения этих клеток уменьшается. Этому способствует и ингибирующее влияние ИЛ-1 и ФНО: после стимуляции ИЛ- 1 и ФНО фибробласты начинают продуцировать ПГЕ2, который выступает как тормозный аутокринный регулятор их пролиферации.

С другой стороны, фибробласты синтезируют фибронектин, который стимулирует миграцию, пролиферацию и адгезию клеток соединительной ткани. Ход пролиферации контролируют и другие факторы: продуцируемые нейтрофилами тканеспецифические ингибиторы пролиферации – кейлоны и стимуляторы пролиферации – антикейлоны, взаимодействующие по типу обратной связи; циклические нуклеотиды - цАМФ, ингибирующий митотическую активность, и действующий реципрокно цГМФ.

Пролиферация находится также под гормональным контролем, в частности, кортикостероидов: глюкокортикостероиды тормозят регенерацию, минералокортикостероиды, напротив, стимулируют регенерацию.

Заключительным этапом пролиферации является вторичная инволюция рубца, когда избыточно образованные колллагеновые волокна, тесно взаимодействуя с цитолеммой фибробластов, ингибируют синтез и секрецию коллагена, вызывают разрушение большей части клеток и трансформацию оставшейся их части в малоактивные фиброциты. Одновременно усиливается резорбция фибробластами коллагеновых волокон путем их фагоцитоза или разрушения коллагеназой, которая, как сейчас показано, секретируется самими фибробластами (рис.6), эпителиальными клетками, и макрофагами, что ведет к инволюции соеденительнотканного рубца.

Следует отметить, что при формировании рубца в этот процесс могут вовлекаться кровеносные сосуды, нервные стволы и их окончания, что может привести к дальнейшему повреждению и появлению боли.