Фармакодинамические механизмы привыкания

1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов:

• гетерологическая десенситизация — быстрое (в течение миллисекунд) фосфорилирование

карбоксильной концевой области циторецепторов протеинкиназами с последующей утратой G -

белков и способности передавать сигнал на эффекторные системы;

• гомологическая десенситизация — более медленное (в течение минут) фосфорилирование

комплекса агонист + циторецептор специфической киназой с дальнейшим присоединением белков

аррестинов, нарушающих связь регуляторного домена с G -белками.

2. Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция)

Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и

секвестрации в клетке.

3. Уменьшение выделения нейромедиаторов

Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной

обратной связи (наркотические анальгетики нарушают освобождение эндогенных обезболивающих

пептидов — энкефалинов, β - эндорфина и динорфина).

4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном

назначении.

5. Включение компенсаторных механизмов регуляции

Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и

ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения

диуреза и повышения объема циркулирующей крови.

Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная

бдительность позволяют исправлять нарушения поведения, вызываемые химическими веществами.

Больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема спирта

этилового, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.

Тахифилаксия (греч. tachys — быстрый, phylaxis — бдительность, охрана) представляет собой

быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего

обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик

непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и

тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением

гипертензивного влияния.

Привыкание может возникать не одновременно к разным эффектам лекарственных средств. При

длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении

противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением

миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.