Механизм действия ИАПФ и фармакологические эффекты

В основе основных клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II или АПФ), и, таким образом, влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Лишь 10-15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ; существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ.

При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других – альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями.

Результатом ингибирования АПФ является подавление эффектов ангиотензина II.

Различают следующие фармакологические эффекты ИАПФ.

Нейрогуморальные:

§ уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС;

§ уменьшение высвобождения антидиуретического гормона;

§ накопление кининов в тканях и крови и активации В₂-брадикининовых рецепторов, что приводит к потенцированию эффектов;

§ снижение активности симпатико-адреналовой системы;

§ повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов;

§ увеличение высвобождения NO простагландинов J₂ и Е₂, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена;

§ уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические:

§ снижение системного АД, ОПСС и постнагрузки;

§ снижение преднагрузки;

§ улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах;

§ потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации;

Кардиальные:

§ обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца;

§ замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка;

§ антиаритмический эффект;

§ защита кардиомиоцитов от ишемии;

Сосудистые:

§ антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов;

§ улучшение функции эндотелия;

§ антитромбоцитарный эффект;

§ профилактика повреждения атеросклеротической бляшки;

§ улучшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки.

Почечные:

§ расширение афферентных (приносящих) и, в еще большей мере, эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и, как следствие, внутриклубочковой гипертонии;

§ повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме;

§ увеличение кровотока в мозговом веществе почек;

§ торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Метаболические:

§ уменьшение инсулинорезистентности;

§ повышение синтеза ЛПВС, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов;

§ противовоспалительное действие.

Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС – ангиотензиногена, ангиотензиногенов I, III, IV – опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-)рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ₁-, АТ₂-, АТ₄-рецепторы и предполагается существование АТ₃- и АТ_х - рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются, главным образом, через АТ₁-рецепторы.