Основные механизмы проникновения лекарства через биологические мембраны

Если лекарственное средство не было введено непосредственно в кровоток, то для того, чтобы оказать системное действие лекарство должно всосаться (абсорбироваться) из места инъекции (введения). Процесс абсорбции вещества представляет собой, фактически, процесс его переноса через биологические мембраны. Все лекарственные средства абсорбируются (транспортируются) через биологические мембраны 4 принципиальными способами:

· Фильтрацией (водной диффузией);

· Пассивной диффузией (липидной диффузией);

· Транспортом при помощи специфических переносчиков;

· Эндоцитозом и пиноцитозом.

Энтерогепатичкская циркуляция. Движение лекарства по циклической системе: кровоток → печень → желчные пути → кишечник → кровоток называется энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой циркуляции эффект лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола. Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений. Например, при передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их внутривенного введения), проводят промывание желудка и назначают активированный уголь. Эти мероприятия позволяют связать ту часть лекарства, которая проходит цикл энтерогепатической циркуляции и значительно понизить его концентрацию в организме.

Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (V_d). Кажущийся объем распределения – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови. Т.о. V_d равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:

.

Таким образом, чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в крови.

Транспорт лекарств в организме к месту приложения их действия осуществляется жидкими тканями организма – кровью и лимфой. В крови лекарство может находиться в свободном состоянии и в состоянии, связанном с белками и форменными элементами крови. Фармакологически активным, т.е. способным проникать из крови в ткани-мишени и вызывать эффект, является свободная фракция лекарства.

Связанная фракция лекарства представляет собой неактивное депо лекарства и обеспечивает более длительное его существование в организме.

Как правило, оснóвные лекарства связываются с кислым a₁-гликопротеинами плазмы крови, а кислые лекарства транспортируются на альбуминах. Некоторые лекарственные средства (гормональные, витаминные или медиаторные вещества) могут транспортироваться на специфических белках переносчиках (тироксин-связывающий глобулин, транстеритин, секс-глобулин и др.). Некоторые лекарства могут связываться и транспортироваться на ЛПНП или ЛПВП. Некоторые лекарства находятся в крови в связанном с форменными элементами состоянии. Например, на эритроцитах переносится пентоксифиллин, а на лейкоцитах - аминокислоты, некоторые макролиды.

Метаболизм лекарств включает 2 фазы:

I фаза – несинтетические реакции метаболизма. К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.

Восстановление. Реакции восстановления характерны для:

· Кетонов, альдегидов и карбоновых кислот. Эти реакции протекают в печени.

· Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. R-NO₂¦R-NH₂

· Азоредукция. R-N=N-R’¦R-NH₂+H₂N-R’

Гидролиз. Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови.

Окисление. Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени.

II фаза – синтетические реакции метаболизма. Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фаза I. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:

· Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество:

º Глюкуронизация;

º Ацетилирование;

º Сульфатирование;

º Метилирование.

· Реакции, в которых активируется ксенобиотик:

º Глицилирование.

Основной реакцией конъюгации в организме взрослого человека является глюкуронизация.

Пресистемным метаболизмом называют процесс биотрансформации лекарства, который приводит к его инактивации еще до того, как лекарство попадет в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты. Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное введение такого лекарства бессмысленным. Естественно, что при внутривенном введении пресистемный метаболизм отсутствует.

Для того, чтобы лекарство оказало полезное действие можно увеличить его дозу, что и выполняют на практике. Например, при пероральном введении доза пропранолола составляет 40-120 мг, тогда как при внутривенном введении используют дозы от 3 до 5 мг этого лекарства.

Андрогены являются индукторами микросомальных ферментов, поэтому скорость оксилительного метаболизма в организме мужчины выше, чем у женщины (эстрогены и гестагены являются ингибиторами микросомальных ферментов).

Индукторы метаболизма это вещества, которые повышают скорость метаболизма лекарств при регулярном применении. Это связано с их способностью стимулировать синтез ферментов биотрансформации. Наиболее важными индукторами являются производные барбитуровой кислоты, фенитоин (противоэпилептическое средство), антибиотики рифампицин и гризеофульвин, глюкокортикостероиды и анаболические стероиды. Индукция микросомальных ферментов приводит к парадоксальному ослаблению эффектов лекарств, которые назначаются совместно с лекарствами-индукторами.

Ингибиторы биотрансформации – это вещества, которые снижают скорость метаболизма лекарств при повторном регулярном применении. Механизмы ингибирования различны и могут быть связаны как с прямой инактивацией цитохромов, так и с нарушением переноса электронов по цепи НАДН₂-зависимых флавопротеинов. Наиболее известными ингибиторами являются циметидин (Н₂-гистаминоблокатор), эритромицин (макролидный антибиотик), кетоконазол (противогрибковое средство). Ингибирование ферментов приводит к парадоксальному усилению эффектов лекарственных веществ, которые назначаются совместно с лекарствами-ингибиторами. Иногда это может даже спровоцировать развитие интоксикации, несмотря на то, что лекарство применяют в обычных терапевтических дозах.

Индивидуальность скорости метаболизма лекарственных веществ в организме человека связана со следующими факторами:

1. Возрастом и полом. У плода система ферментов печени начинает функционировать уже на 6-8 неделе беременности, однако, активность ферментов биотрансформации к моменту рождения ребенка составляет только 20-80% активности взрослого. В пожилом возрасте наблюдается снижение скорости метаболизма лекарств, обусловленное дегенеративными изменениями в клетках печени, снижением кровотока через нее. Снижается интенсивность процессов ацетилирования и усиливается доля окислительных реакций.

Половые различия наиболее четко сказываются на активности цитохрома Р₄₅₀. Андрогены являются индукторами микросомальных ферментов, поэтому скорость оксилительного метаболизма в организме мужчины выше, чем у женщины (эстрогены и гестагены являются ингибиторами микросомальных ферментов).

2. Заболеваниями, влияющими на метаболизм лекарств. Острые и хронические заболевания печен (гепатиты, циррозы) приводят к замедлению метаболизма лекарств в связи с потерей ферментативных систем. Заболевания сердца, приводящие к хронической застойной сердечной недостаточности снижают интенсивность кровотока в печени и могут нарушать метаболизм лекарств путем снижения скорости их поступления в печень.

3. Воздействием лекарственных веществ на системы метаболизма. Некоторые лекарственные вещества не только метаболизируются ферментативными системами нашего организма, но и оказывают на них непосредственное воздействие. Различают индукторы и ингибиторы биотрансформации.

4. Генетические особенности организма.