Физико-химические и химические механизмы действия фармакологических веществ. Принцип Фергюссона. Значение нековалентных и ковалентных взаимодействий в эффекте лекарств

Механизмы действия фармакологических веществ:

а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.

Основные фармакологические эффекты:

1. Наркотическое действие
2. Раздражающее действие
3. Мембранолитический эффект.

Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты,

Механизм действия – обратимое деструктуирование мембран.

б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

1. Слабые (обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
2. Ковалентные связи (алкилирование).

Молекулярные мишени: любые метаболические процессы и любые биомолекулы

Принцип Фергюссона: E=R*C/Cs (или P/Ps). Этому принципу следуют детерминанты активности (растворимость в липидной биофазе).

Значение нековалентных взаимодействий ЛС: действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.

Значение ковалентных взаимодействий ЛС: действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.

59. Концепция рецепторов в фармакологии: молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств. Типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники, участвующие в реализации действия лекарств.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов)

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na⁺, K⁺ АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

60. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Модель Кларка-Ариенса и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

Модель Кларка-Ариенса:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного L – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

R + L ↔ RL → эффект, где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность

^{Kd Ke}

Общий вид зависимости концентрация-эффект в:

Нормальных координатах

Логнормальных координатах В диапазоне EC16-EC84 формирующийся эффект прямо пропорционален log дозы ЛС

Emax – максимальный эффект системы на фармакологическое действие.

EC₅₀ (ED₅₀) – 50% эффективная концентрация, вызывающий эффект, равный половине максимального

Параболическая зависимость концентрация – эффективность соответствует закону убывания отклика. Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа.

61. Понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист (конкурентный, неконкурентный).

Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.

Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие.

Активность – мера чувствительности к ЛС – оценивается по оси концентраций, характеризует аффинность – сродство лиганда к рецептору.

Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.

Антагонист - лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).

Конкурентные антагонисты - взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста.

Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту, связывание происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста.

62. Понятие о видах антагонизма лекарственных средств: фармакологическом, физиологическом, химическом.

Фармакологический антагонизм – способность одного препарата ослаблять действие другого (холиномиметики и блокаторы холинорецепторов – пилокарпин и атропин).

Химический антагонизм – одно вещество препятствует действию другого путем соединения с ним и последующей инактивации (протамин и гепарин).

Физиологический антагонизм – ЛС действуют на разные рецепторы, формирующиеся при этом эффекты противоположны (глюкокортикоиды увеличивают сахар в крови, инсулин – уменьшает, при этом действуют и инсулин, и глюкокортикоиды действуют на разные рецепторы).

Использование ЛС как физиологического антагониста вызывает менее специфичный и контролируемый эффект по сравнению с эффектом фармакологического антагониста.

63. Антагонизм фармакологический: конкурентный, неконкурентный.

Определения см. в.61