Агранулоцитозы, виды, причины развития.

Агранулоцитозы – это весьма значительная группа заболеваний, характеризующаяся сильным понижением, чаще всего до полного исчезновения, нейтрофилов из периферической крови. Агранулоцитоз представляет собой крайне тяжелую нейтропению.

Агранулоцитозы имеют те же причины и механизмы, что и нейтропении. Разница состоит лишь в интенсивности процесса – при агранулоцитозах изменения столь выражены, что создается возможность полного исчезновения циркулирующих нейтрофилов.

А. Иммуноаллергический агранулоцитоз (агранулоцитоз, вызванный медикаментами). Характеризуется тяжелой нейтропенией. Соотношение женщин к мужчинам 3:1. Если не прекращается введение лекарства, вызвавшего агранулоцитоз, заболевание может закончиться смертью.

Препараты, вызывающие агранулоцитоз можно разделить на 2 группы:

1) Медикаменты типа пирамидона (амидопирина) – нейтропения возникает стремительно, даже после однократного приема препарата. Даже очень небольшие дозы препарата приводят к практически полному исчезновению нейтрофилов в течение 6-10 часов и менее. Протекает по типу острой реакции гиперчувствительности (иммуноаллергическая природа). При таких состояниях в крови обнаруживают лейкоагглютинины – вещества, ответственные за уничтожение циркулирующих нейтрофилов. Возможно 2 пути: лекарственный препарат может повреждать лейкоциты, соединяясь с ним как гаптен, тем самым придавая им антигенные свойства. За счет этого индуцируется клеточно-специфический ответ антител. Другая возможность - препарат или его метаболит служит гаптеном, и соединяясь с белком, образует сложный антиген, к которому образуются антитела. Растворимые комплексы антиген-антитело могут затем оседать на лейкоцитах и вести к их разрушению. Возникает аллергическая реакция с образованием растворимых иммунных комплексов, обволакивающих лейкоцит и уничтожающий его путем прямого лизиса или путем агглютинации и разрушения в селезенке.

2) Медикаменты типа фенотиазинов, сульфамиламидов, сульфанилмочевины, антисудорожных препаратов, антитиреоидных препаратов, противодиабетических препаратов вызывают сокращение нейтрофилов медленно, в течение нескольких недель, прогрессивно, параллельно с введением медикамента. В этих случаях сокращение производства гранулоцитов в костном мозге связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот и, тем самым, угнетения деления клеток-предшественников гранулоцитов в костном мозге.

При молниеносном агранулоцитозе начало внезапное с ознобом, лихорадкой. Наблюдается крайнее истощение. Пациент обычно бледный, однако слизистые могут сохранять обычную окраску или быть цианотичными. Иногда развивается желтуха. Гангренозному изъязвлению подвергаются ткани десен, миндалин, мягкого неба, губ, языка, глотки, слизистой оболочки щек, реже - кожа, носовая полость, влагалище, матка, прямая кишка. Ангина развивается через 12-24 часа после симптомов интоксикации. Дно язв грязно-желтое, серое или зеленовато-черное. Нет воспалительной реакции вокруг язв из-за отсутствия нейтрофилов. Имеется региональная аденопатия, пульс быстрый, слабый. Смерть наступает в течение нескольких дней.

Последовательность клинических проявлений лекарственного агранулоцитоза можно разделить на 3 периода:

- Недомогание, повышение температуры, ознобы.

- Период отсутствия симптомов, за исключением утомляемости и истощения. В этот период лейкоциты снижаются, гранулоциты исчезают.

- Финальная и часто фатальная стадия. Устойчивость организма вследствие агранулоцитоза снижена. В незащищенных тканях развивается инфекционный процесс.

Может менее быстрое развитие заболевания.

Лабораторная диагностика:

В крови при типичном агранулоцитозе наиболее явным проявлением является дефицит гранулоцитов, однако, количество других видов гранулоцитов обычно также уменьшается. Нейтрофилов менее 1,0х10⁹/л, в тяжелых случаях – до 0,1-0,2х10⁹/л, а общее число лейкоцитов ниже 2х10⁹/л. Гранулоциты могут отсутствовать или составлять 1-2 %. СОЭ повышено.

В мазках крови практически отсутствуют нейтрофильные гранулоциты, встречаются лишь их лизированные остатки; преобладают лимфоциты и моноциты. При преобладающем количестве моноцитов отмечается более благоприятное течение. Присутствуют эозинофилы. Существует даже их обратная кривая по отношению к кривой нейтрофилов: по мере того, как сокращаются нейтрофилы, эозинофилы растут, и, наоборот (при ремиссии). Плазмоциты могут появляться в периферической крови, но обычно в малом количестве. В сущности они представляют собой лимфоплазмоциты – выражение сурового иммунологического конфликта. Количество эритроцитов и их морфология не изменены. Гемоглобин и гематокрит в норме. Тромбоциты повышены до 400-500х10⁹/л (используют в дифференциальной диагностике с лейкозами).

В костном мозге явные признаки поражения гранулоцитарного ростка, нормальный эритропоэз и нормальное содержание мегакариоцитов. Могут быть различные варианты – от гранулоцитарной гиперплазии с остановкой созревания на различных стадиях (метамиелоцит, миелоцит, промиелоцит) до аплазии гранулоцитарной линии (наиболее тяжелая форма). Плазматические клетки, лимфоциты и ретикулярные клетки могут содержаться в повышенном количестве.

Варианты костномозговой картины:

3) Промиелоцитарный костный мозг – появляются промиелоциты "гигантских" размеров с крупными азурофильными незрелыми гранулами. Иногда данную картину принимают за острый лейкоз с промиелоцитами.

4) Миелобласный костный мозг.

5) Аплазия гранулоцитарной линии – в мазке присутствуют лишь стромальные элементы, лимфоидные клетки, плазмоциты, моноциты и т.д.

Может быть плазмоцитарная реакция в костном мозге – морфологическое выражение аллергического конфликта. Иногда она бывает настолько сильной, что трудно дифференцировать с плазмоцитомой.

В моче обнаруживаются следы альбумина.

Посев крови часто дает положительный результат.

Начинающийся выход из агранулоцитоза знаменует появление своеобразных крупных, с бобовидным или круглым ядром клеток, напоминающих по структуре ядра и цитоплазмы промиелоциты, но больших по размеру ("клетки выхода"). На следующий день появляется много промиелоцитов, через день в костном мозге достаточное количество более зрелых гранулоцитов, в первую очередь миелоцитов и метамиелоцитов. Могут выявляться миелобласты. Последними появляются сегментоядерные клетки. Лейкоцитарная реакция может быть быстрой, может появиться высокий лейкоцитоз даже "лейкимоидного характера".

Токсический агранулоцитоз – возникает в результате воздействия на костный мозг различных физических и химических факторов, способных вызвать цитостатический или цитотоксический эффект без участия реакции АГ-АТ. К таким факторам относятся:

6) химические соединения (бензол, бензин, ксилит, алкоголь),

7) физическое воздействие (ионизирующая радиация, гемодиализ),

8) цитостатические соединения (цитостатики, химиопрепараты, антибиотики с цитостатическим действием).

Действие бензола и его соединений. Бензол угнетает костномозговое кроветворение за счет приостановления синтеза ДНК в клетках. По-видимому, бензол не угнетает стволовые клетки, т.к. наблюдается полная обратимость нарушений при непродолжительном токсическом воздействии. Действие бензола происходит в 2 фазы: 1) Раздражение костного мозга и общая гиперплазия, сопровождающаяся лейкоцитозом, нейтрофилией и отклонением формулы влево; 2) Постепенное развитие костномозговой гипоплазии с участками жировой дистрофии, наличием редких клеток миелоидного ярда, а в отдельных случаях разрастанием моноцитов.

Хлорамфиникол (левомицетин ) – антибиотик, применяется для лечения брюшного тифа и некоторых риккетсиозов. Имеет в своем составе бензоловое кольцо. Данный препарат не просто приостанавливает синтез ДНК, но и вызывает необратимые изменения в геноме полипотентных клеток, приводя к необратимой костномозговой аплазии.

Ионизирующая радиация (проникающая) – к ней относятся рентгеновские и γ-лучи, способные проникать глубоко в ткани и вызывать распад молекул с образованием ионов, свободных радикалов. α и β частицы проникают лишь на несколько мм.

Под влиянием ионизирующей радиации развивается острая лучевая болезнь. Гибнут прежде всего клетки, находящиеся в митотическом цикле, но в отличие от действия большинства цитостатических средств, погибают и покоящие клетки, например, лимфоциты.

Клиническая картина ОЛБ весьма разнообразна и зависит от дозы облучения и сроков, прошедших после облучения. Болезнь проходит несколько самостоятельных периодов: первичной реакции (рвота, повышение температуры, головная боль); период разгара (разнообразные инфекционные процессы на фоне агранулоцитоза) и период восстановления. Между первичной реакцией и разгаром болезни при дозах облучения менее 5-6 Гр есть период внешнего благополучия - латентный период.

К важнейшим особенностям действия радиации относится строгая зависимость ее проявлений от поглощенной дозы. В настоящее время принято выделять 4 степени ОЛБ:

1.- легкая - равномерное облучение в дозе от 1 до 2 Гр. При дозах, приближающихся к 2-ум возможен непродолжительный агранулоцитоз с инфекционными последствиями.

2. - средней тяжести - доза от 2 до 4 Гр. Практически у всех больных наблюдается агранулоцитоз и глубокая тромбоцитопения.

3. - тяжелая - доза от 4 до 6 Гр.

4. - крайне тяжелая - доза более 6 Гр.

При воздействии летальными или сублетальными дозами (тяжелая и крайне тяжелая ОЛБ) смерть возникает в результате костномозговой аплазии. Если смерть не наступила, то через 3 недели возникает восстановление костного мозга за счет возобновления активности оставшихся стволовых клеток. При этом первыми появляются эритробласты, а затем клетки других рядов.

Но бывает, что процесс восстановления протекает неполноценно и в костном мозге остается гипоплазия. Это связано с поражением микроциркуляторного русла костного мозга.

Цитостатические препараты – приводят к развитию цитостатической болезни. Это своеобразное полисиндромное заболевание, возникающей в связи с действием на организм цитостатических факторов и обусловленное гибелью делящихся клеток. В первую очередь поражаются костный мозг, эпителий ЖКТ, кожи, нередко поражается печень.

Клиника складывается из гранулоцитопении и тромбоцитопении и связанных с ними осложнений - ангины, пневмонии, кровоточивости и др. В развернутой стадии обнаруживается оральный синдром - отек слизистой оболочки рта. Дальнейшая динамика зависит от дозы цитостатика: в легких случаях отек переходит в гиперкератоз - появляются белесоватые наложения на слизистой с трудом отделяемые от слизистой оболочки. При больших дозах развивается язвенный стоматит.

Картина крови характеризуется закономерным уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов. Нередко отмечается анемия. Лейкопения выражается в снижении уровня всех клеток - гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов. Развивается агранулоцитоз, глубокая тромбоцитопения (циклофосфан, винкристин мало угнетают тромбоцитопоэз).

Отсутствие гранулоцитов приводит к развитию септицемии с высокой температурой, интоксикацией, проливными потами. Частым осложнением является пневмония с очень скудной симптоматикой, трудно выявляемая рентгенологически. Как проявление тромбоцитопении появляется геморрагический синдром. Возникают желудочно-кишечные геморрагии, носовые кровотечения, кровоизлияния в мозг.

Одним из самых грозных и часто смертельных проявлений является некротическая энтеропатия. Стул становится жидким, кашицеобразным, реже - запор. Живот вздут, появляется схваткообразная боль с напряжением брюшной стенки и симптомами раздражения брюшины. Появляется плеск и урчание при пальпации илеоцекальной области. Исчезает перистальтика кишечника, появляется выпот в брюшную полость. Энтеропатия сопровождается размножением и расселением кишечной флоры, и приводит к развитию грамотрицательной септицемии и эндотоксинового шока.

Продолжительность агранулоцитоза обычно не превышает 1-2 недель. Выход сопровождается нарастанием числа тромбоцитов и лейкоцитов, появлением молодых форм, увеличением процента ретикулоцитов.

При токсическом агранулоцитозе картина крови и костного мозга демонстрирует кроме исчезновения нейтрофилов, также признаки анемии, тромбоцитопении (т.е. панцитопению).

Агранулоцитоз – тяжелая патология крови, характеризующаяся критическим снижением концентрации представителей важнейших фракций лейкоцитарного ряда – гранулоцитов.

Поскольку гранулоциты составляют значительную часть количества лейкоцитов, агранулоцитоз неизменно протекает с лейкопенией. Об агранулоцитозе говорят в тех случаях, когда общее количество лейкоцитов не превышает 1.5×109 клеток на 1 мкл, а гранулоциты либо вообще не определяются, либо их меньше 0.75×109/мкл.

По наличию специфических гранул в цитоплазме все лейкоциты, которые, как известно, выполняют защитную функцию в организме, разделяют на:
1. Гранулоциты – нейтрофилы, базофилы и эозинофилы.
2. Агранулоциты – моноциты и лимфоциты.

Однако эозинофилы и базофилы (данные фракции в основном принимают участие в реакциях аллергического воспаления) составляют небольшой процент от количественного состава всех лейкоцитов крови (1-5% – эозинофилы и 0-1% - базофилы), поэтому цифры критической нейтропении скрывают снижение концентрации других элементов гранулоцитарного ряда.

Кроме того, некоторые формы агранулоцитоза - такие, к примеру, как детский генетически детерминированный агранулоцитоз (синдром Костманна) - протекают с повышением количества эозинофилов в крови.

В зависимости от причины возникновения и механизма развития патологии, различают следующие виды агранулоцитоза:
1. Миелотоксический.

Миелотоксический агранулоцитоз возникает в результате подавляющего воздействия неблагоприятных факторов на красный костный мозг, и представляет собой глубокую депрессию кроветворного ростка, ответственного за продукцию гранулоцитов.

Наиболее часто эндогенный миелотоксический агранулоцитоз является осложнением следующих заболеваний:

• острый лейкоз;
• хронический миелолейкоз в терминальной стадии;
• метастазы рака или саркомы в красный костный мозг.

К наиболее распространенным причинам, вызывающим экзогенный миелотоксический агранулоцитоз, относятся:

• воздействие радиоактивного излучения;
• отравление ядами, способными подавлять кроветворение (бензол, толуол, мышьяк, ртуть и др.);
• прием миелотоксических медицинских препаратов.

2. Иммунный:
При иммунных агранулоцитозах происходит разрушение гранулоцитов в токе крови вследствие возникновения патологических иммунных реакций.

• аутоиммунный; Аутоиммунный агранулоцитоз, как правило, развивается на фоне аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.
  
  
• гаптеновый. Гаптеновый агранулоцитоз возникает, когда в иммунных реакциях участвуют гаптены – вещества, сами по себе безвредные, однако при определенных условиях способные провоцировать иммунные реакции, разрушающие гранулоциты. В роли гаптенов чаще всего выступают лекарственные вещества, так что гаптеновый агранулоцитоз рассматривают, как грозное осложнение различных лечебных мероприятий

3. Генуинный.

О генуинном агранулоцитозе говорят в тех случаях, когда причина резкого снижения количества гранулоцитов в крови остается неизвестной.