Биологический смысл биотрансформации

Превращение любого вещества в более полярное (значит и более водорастворимое), которое может удалиться и выделиться через почки.

Ряд препаратов, которые имеют полярные группировки, являются водорастворимыми и удаляются в неизменном виде через почки или ЖКТ. Процесс биотрансформации может быть ступенчатым, причем вещество – продукт может стать более активным, чем изначальное вещество, то есть произошла активация лекарственного препарата и тогда изначальное вещество называется пролекарством (*:эналоприл). Изначальное вещество в организме может превращаться в токсичное вещество *: метиловый спирт в организме превращается в формальдегид. Изначальное лекарство частично может превращаться в неактивное вещество. Оба этих типа превращения изначального лекарства относят к реакциям первой фазы биотрансформации.

Первая фаза биотрансформации (реакции метаболической трансформации):

· окисление

· восстановление

· гидролиз

Реакции первой фазы могут не только обезвреживать лекарственные вещества, но и приводить к образованию токсичных веществ.

Реакции второй фазы: реакции синтеза или реакции коньюгации, которые в отличие от реакций первой фазы:

1. всегда ведут к инактивации либо самого лекарства, либо промежуточных продуктов, то есть это реакции собственно детоксикации

2. они осуществляются с затратой энергии (конъюгация – это присоединение эндогенного метаболита – остатка глюкуроновой кислоты, уксусной, аминокислоты и т. д.). идет присоединение активных форм этих соединений – ацетил – КоА, УДФ – глюкуроновой кислоты.

Реакции первой фазы.

Микросомальные ферменты печени участвуют в детоксикации. Наиболее важные функции: цитохром Р₄₅₀.(содержит железо с переменной валентностью).

Роль цитохрома Р₄₅₀:

· взаимодействие с субстратом (лекарством), в результате которого лекарство становится акцептором электронов;

· цитохром Р₄₅₀ способствует активации кислорода, участвующего в окислительной реакции, в результате любое вещество может быть окислено.

Лекция №3

Реакции первой фазы (реакции метаболической трансформации):

1. окисление (алифатическое гидроксилирование, ароматическое гидроксилирование, окислительное деалкилирование, N – деалкилирование, окислительное дезаминирование).

2. восстановление альдегидов, кетонов, кислот, нитроредукция. В результате этих реакций биотрансформации происходит обезвреживание.

3. гидролиз – ему подвергаются замещенные амидокислоты, сложные эфиры.

Реакции второй фазы.

Это синтетические реакции, когда - либо само лекарство, либо его метаболит вступают в следующие реакции:

· глюкуронирование (морфин, пирацетам)

· сульфатирование

· ацилирование

· метилирование

Все вышеназванные реакции ведут к увеличению полярности и являются собственно детоксицирующими реакциями.

Последствия биотрансформации.

Для ферментов печени может проявляться в двух вариантах: фармакоиндукция или фармакоингибирование.

ФАРМАКОИНДУКЦИЯ – способность лекарственного вещества потенцировать активность ферментов печени (в первую очередь монооксигеназной системы). Существует более 200 лекарств – индукторов.

Лекарства – индукторы подразделяют по способности воздействовать на ту или иную изоформу цитохрома Р₄₅₀. субстратом – индуктором первого типа считают фенобарбитал. Индукторы второго типа – полициклические ароматические углеводороды (ПАУ, *: буспирон).

Механизм индукции в большей степени известен для индукторов второго типа. В цитоплазме гепатоцитов имеется рецептор, с которым взаимодействует ПАУ, после чего идет транслокация этого комплекса в ядро, где идет активация регуляторных участков гена, с последующей активацией синтеза белков – ферментов, участвующих в биотрансформации. Рассмотрим практическую значимость этого явления:

1. за счет этого явления идет привыкание к лекарству при его повторном применении (так называемая метаболическая толерантность).

2. когда назначают два препарата одновременно, один из которых является индуктором. Тогда он усиливает биотрансформацию свою и второго препарата. Этот эффект особенно важен, когда вместе с индуктором назначают препарат с узкой широтой терапевтического действия (*:фенобарбитал + антикоагулянты непрямого действия).

3. для лечения хронических отравлений

4. индукторы назначают при гипербилирубинемии любой этиологии(*:при резус – конфликтной беременности)

5. индукторы могут усиливать биотрансформацию и некоторых эндогенных веществ. Чаще всего это сказывается на уровне витаминов D и К, а также у людей пожилого возраста.

Вещества – индукторы: фенобарбитал, ПАУ, дифенин(противоэпилептическое), спирт этиловый, мужские половые гормоны, транквилизаторы.

ФАРМАКОИНГИБИРОВАНИЕ – способность лекарств уменьшать активность микросомальных ферментов печени.

Механизм данного явления: лекарство связывается с активным центром цитохрома Р₄₅₀ и конкурентно ингибирует метаболизм лекарства (*: циметидин, который связывается с железом гема цитохрома Р₄₅₀, далее уменьшает активность фермента, а значит и метаболизм). Это явление достаточно опасно и может привести к существенному повышению токсичности препаратов (*:левомицетин, бутадион, женские половые гормоны, циметидин).

У некоторых лекарств способность ингибировать определенный фермент (не только печени) лежит в основе механизма их действия(*:фосфор – органические вещества, антидепрессанты – ингибируют МАО, которая участвует в окислении биогенных аминов).

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ.

ЭКСКРЕЦИЯ – выделение лекарств в неизменном виде или в виде метаболитов.

Осуществляется экскреция почками, печенью, легкими, железами, может секретироваться с желчью. Самый важный орган выделения – почки, в которых идет:

1. Фильтрация (пассивное выделение лекарств с мочой)

2. секреция (активное выделение лекарств, сильных кислот и оснований в проксимальных отделах нефрона)

3. реабсорбция. Ей могут подвергаться только те лекарства, которые не подверглись биотрансформации или диссоциации (то есть не утратили липофильность)

ФИЛЬТРАЦИЯ

Подвергаются в основном слабые кислоты и слабые основания. Скорость фильтрации зависит от концентрации лекарства в крови и скорости кровотока. Способность почек к выделению слабых кислот и оснований проверяют по экскреции эндогенного креатинина, так как сильные кислоты и основания не фильтруются, а только секретируются.

Количественной характеристикой экскреции лекарств является несколько показателей:

1. почечный клиренс – условный объем плазмы, который полностью очищается от лекарства почками в единицу времени. Он не может быть больше скорости клубочковой фильтрации (у мужчин 120 мл|мин). *: клиренс у пенициллина 480 мл|мин, то есть можно говорить, что это лекарство выделяется секрецией.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИЛЬТРАЦИЮ ЛЕКАРСТВ:

· изменение рН мочи. *: барбитураты – при щелочной моче большая часть молекул барбитуратов будет диссоциирована, то есть не будет реабсорбироваться и следовательно скорость их выделения увеличится. А если лекарство – основание(алкалоиды, амидопирин), то ускорить их выделение можно подкислением мочи(аскорбинка в большом количестве).

· Форсированный диурез (только тех, которые выделяются в неизменном виде).

СЕКРЕЦИЯ.

Предназначена для выделения сильных кислот и сильных оснований, которые будут при любых физиологических рН диссоциированы. Существуют отдельные системы для катионов и для анионов. Эти системы предназначены для выделения эндогенных веществ (гепарин, мочевая кислота), но они могут быть конкурентно заняты лекарством.

Отличия процессов секреции от фильтрации:

1. секреция не зависит от рН мочи

2. форсированный диурез не способен изменить секрецию

3. могут секретироваться не только свободные фракции препарата (как при фильтрации), но и связанные

4. может иметь место конкуренция между лекарством и эндогенным веществом или двумя лекарствами за связь с белками – переносчиками(*:пенициллин конкурирует с этамидом, являясь его структурным аналогом).

5. секреция зависит от интенсивности кровообращения

РЕАБСОРБЦИЯ.

Реабсорбируются только те вещества, которые не утратили липотропности.

ВЫДЕЛЕНИЕ ПЕЧЕНЬЮ.

Выводятся в основном метаболиты. Некоторые из них (*: глюкурониды), попадая в кишечник, под действием ферментов кишечника или микрофлоры могут отщеплять глюкуроновую кислоту, становясь вновь липофильными и заново всасываясь(*:действие контрацептивов на основе энтерогепатической циркуляции).

ЭКСКРЕЦИЯ КИШЕЧНИКОМ.

Выводятся только нерастворимые в липидах, ионизированные при рН кишечника молекулы (*:ионообменные смолы – холестирамид, осмотические диуретики – МgSO₄ и т. д.)

ВЫДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗАМИ.

Хорошо выделяются галоиды (I₂, Br₂). При хроническом применении возникают раздражения (так называемая бромодерма). Выделения йода железами могут использоваться как отхаркивающее средство.

ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕГКИМИ.

Выводятся газообразные лекарства (наркоз), жидкости (спирт), частично камфора.

Лекция №4.

ФАКРМАКОДИНАМИКА.

Фармакодинамика – это раздел фармакологии, изучающий механизмы и эффект действия лекарств.

Виды действия лекарств:

1. прямое и косвенное. *: сердечные гликозиды – прямо действуют на сердце, косвенно – на почки. Самая большая частая разновидность косвенного действия – рефлекторное.

2. местное и резорбтивное. *: горчичник

3. главное и побочное. Побочные эффекты, которые наблюдаются при действии препарата в терапевтических дозах, обусловлены широким спектром действия препарата.

Побочное действие в диапазоне терапевтических доз при изменении условий может стать главным.

4. токсическое действие. Проявляется в диапазоне доз, превышающих терапевтическую. Токсическое действие, ни при каких условиях не может стать главным.

5. элективное(то есть избирательное). Вид действия, к которому стремятся фармакологи. Обусловлено избирательным взаимодействием с циторецептором; реже обусловлено избирательным накоплением препарата в каком – либо органе. *: наркозные вещества избирательно накапливаются в ЦНС – в 2 и более раз большая концентрация чем в крови. Это обусловлено сродством наркоза к фосфолипидам ткани мозга.

Побочное действие лекарственных препаратов.

Встречаются в 10 –20% случаев применения лекарственных средств.

0,5 – 5% из встречающихся побочных эффектов требуют госпитализации.

Классификация побочных эффектов:

1. побочные реакции, связанные с фармакологическим эффектами препаратов: адреналин – подробнее смотри лекцию №3.

2. токсические осложнения(проявляются в дозах, превышающих терапевтическую дозу).

Для количественного определения выраженности этих эффектов существует понятие – широта терапевтического действияили индекс терапевтическогодействия – это диапазон между дозами, оказывающими терапевтическое действие и токсическое действие. Чем этот диапазон шире, тем более безопасен препарат.

*: с узкой широтой терапевтического действия: аминогликозиды(антибиотики), чьим побочным эффектом является нефротоксичность(наблюдается у 26% больных); цитостатики(у 100% вызывают токсический эффект, действуя прежде всего на быстроделящиеся клетки).

3. нарушение иммунобиологических свойств организма:

· подавление нормальной микрофлоры кишечника(дисбактериозы, кандидозы)

· подавление иммунитета(глюкокортикоиды, иммунодепресанты).

4. аллергические реакции, протекающие по типу ГНТ или ГЗТ. Смотри сенсибилизацию. Отличием от первых трех видов – не дозозависимость.

5. идиосинкразия – необычная, нетипичная реакция на лекарственные препараты, обусловленная генетическими аномалиями, чаще всего ферментов, участвующих в биотрансформации данного лекарственного препарата. Реже – генетическими аномалиями, каких – либо физиологических систем.

Ферментопатии могут быть явными или скрытыми. Чаще они скрытые.

Скрытые Ферментопатии.

Ø Дефект псевдохолинэстеразы. Этот фермент обезвреживает лекарственные средства, являющиеся сложными эфирами. При применении таких препаратов эффект может быть очень выражен. Препарат дитилин – миорелаксант. При дефекте псевдохолинэстеразы его действие пролонгируется до двух часов, вследствие чего расслабляется также дыхательная мускулатура и наступает смерть.

Новокаин может привести к падению давления, ганглиоблокирующему эффекту.

Ø Недостаточность глюкозо – 6 – фосфатдегидрогеназы. Сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов(глютатион - редуктазы). Поэтому применение лекарств, являющихся сильными окислителями(противомалярийные средства, парацетамол, викасол, левомицетин), влечет гемолиз эритроцитов. Так как восстановленный глютатион – важный фактор, обеспечивающий сохранность эритроцитов.

Ø Недостаточность ацетилтрансферразы. Нарушается ацетилирование лекарств, которые обезвреживаются этим путем(сульфаниламиды, апрессин, изониазид). Таких больных называют медленными ацетиляторами. У них побочные эффекты выражены в волчаночном синдроме.

Явные Ферментопатии.

Ø Недостаточность каталазы – замедлен распад перекиси, в результате наблюдается изъязвление десен, выпадение зубов, гангрена зубов. Ярко выражены эффекты в период полового созревания, в период половой зрелости симптомы исчезают. Но сохраняется гиперчувствительность к этиловому спирту(но к метиловому спирту меньшая чувствительность, чем у обычных людей).

Генетически обусловленный дефект мембран саркоплазматического ретикулума. Очень велика опасность применения наркозов, нейролептиков и психотропных веществ. При применении данных препаратов возникает злокачественная гипертермия.

Больной имеет мелкую переднюю камеру глаза, поэтому применение атропина ведет к приступу глаукомы.

6. синдром отдачи. Возникает при отмене препарата, а не на него. Возникает реакция по типу: что подавляли, то после отмены препарата проявляется еще сильнее.

*: барбитураты подавляют быструю фазу сна.

При резкой отмене β- блокаторов возникает тахикардия.

7. синдром отмены.

*: глюкокортикоиды(собственные глюкокортикоиды перестают нарабатываться в нормальном количестве). При резкой их отмене возникает острая надпочечниковая недостаточность.

Элективное действие лекарств.

Самое желательное для фармакологов. Лекарственные вещества могут действовать на различные мишени – препарат диакарб(диуретик) действует на фермент карбоангидразу, ингибируя ее.

Омепразол(омез) – ингибитор протоновых насосов, применяется для лечения язвенной болезни.

Антидепрессанты ингибируют МАО, повышая уровень серотонина и норадреналина в крови.

Сердечные гликозиды действуют на транспортные системы – К|Na- АТФ –аза.

Ген – мишень для лекарственного препарата. Задача фармакологии будущего.

Рецепторы.

1. рецепторы, связанные с ионными каналами(в рецептор – управляемых каналах). Лекарство взаимодействует с рецептором на внешней стороне цитоплазматической мембраны, прямо непосредственно регулируя проницаемость канала.

*: ГАМК. Связан с хлорным каналом. При его действии канал открывается, хлор закачивается в клетку, возникает гиперполяризация и, следовательно, торможение.

Так работают Н – холинорецепторы(возбуждаются никотином). Подобно никотину работают возбуждающие аминокислоты(ВАК).

2. рецепторы протеинкиназы. Оказывает прямое влияние на активность эффекторного фермента. В качестве фермента – рецептора выступает тирозинкиназа, которая регулирует фосфорилирование белков.

Так работают инсулиновые рецепторы, рецепторов факторов роста(ТрФР).

3. рецепторы, сопряженные с эффектором через систему G – белков и вторичных мессенджеров. Это медленные рецепторы.

Данные рецепторы осуществляют опосредованное регулирование эффектора. Регулируют через систему G – белков работу ионных каналов, или наработку вторичных посредников.

Если рецептор связан через G_S – белок, то возбуждение рецептора приведет к накоплению в клетке цАМФ. Так работают адренорецепторы, дофаминовые, Н₂ – гистаминовые, А₂ – аденозиновые, серотониновые.

Если рецептор связан с аденилатциклазой через G_i – белок, то количество цАМФ в клетке уменьшается. Так работают α₂ – адренорецепторы, 5НТ₁ – гидрокситриптофановые, опиатные, α₁ – аденозиновые.

Рецептор, связанный через G_q – белок. Активация фосфолипазы(чаще всего С), которая разрушает мембраны с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерида, которые являются вторичными мессенджерами.

ДАГ активирует протеинкиназу С, что приводит к выбросу гормонов, медиаторов. Так работают α₁, Н_1,2, вазопрессиновые, ангиотензиногеновые.

4. Рецепторы, которые регулируют транскрипцию генов. Характерен для липотропных средств. Рецепторы расположены внутри клетки, то есть лекарственное вещество должно пройти в клетку, чтобы провзаимодействовать с рецептором. Далее этот комплекс проникает в ядро и, воздействуя на определенные участки генов, способствует наработке определенных белков(стероидных гормонов, гормонов щитовидной железы).

Этот вид рецепторов отличается от первых четырех по ряду признаков:

· Внутриклеточные рецепторы

· Лекарства, взаимодействующие с ними, обладают большим латентным периодом.

· Эффект сохраняется долго после отмены препарата.

Те лекарственные средства, которые обладают сродством(аффинитетом) к рецептору и вызывают изменение функции(то есть обладают внутренней активностью), называются агонистами.

Те вещества, которые обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью, называют антагонистами.

Если лекарство вызывает эффект меньший, чем полный агонист, то его называют частичным агонистом.

Полный агонист – лекарственное вещество, вызывающее максимально возможный эффект.

Если существует несколько подтипов рецепторов(например к опиатам – М и К), то вещество, которое к одному из рецепторов является агонистом, а к другому подтипу рецепторов – антагонистом, то его так и называют агонист– антагонист (например пентазоцин).

Эффекты, наблюдаемые при повторном применении лекарственных средств:

1. привыкание.

Механизмы, на которых толерантность может развиться:

· на уровне фармакокинетики(например при всасывании мышьяка)

· за счет индукции ферментов печени(метаболическая толерантность). Ей обладают все вещества – индукторы.

· На уровне фармакодинамики:

Ø За счет уменьшения чувствительности рецепторов – десенситизации

Ø За счет уменьшения количества рецепторов(down - регуляция). Характерна для миметиков.

Ø Уменьшение выделения эндогенных медиаторов

Ø Компенсаторное повышение физиологических функций. Например, для снижения артериального давления применяют вазодилататоры. Влечет за собой обязательный тахикардический эффект, то есть лекарство оказалось бесполезным в новых физиологических условиях.

2. Тахифилаксия(быстрое привыкание). Например, при форсированном вводе эфедрина. Он усиливает выброс запасов адреналина, поэтому при повторном введении через короткий промежуток времени эффект эфедрина будет значительно меньше, так как его запасы истощаются, а новые не успевают нарабатываться.

3. пристрастие. Возникает к психотропным лекарственным средствам(морфин, кокаин, героин, каннабиоиды, алкоголь, кофеин). Возникает лекарственная зависимость. Большинство из этих препаратов вызывает полную триаду:

· психическая зависимость – желание повторного приема лекарственного препарата с целью воспроизведения состояния эйфории. Эйфория – беспричинно повышенное настроение, эмоциональность. Именно она основа для желания повторного приема лекарств.

· Физическая зависимость – данный лекарственный препарат вмешивается в обмен биогенных аминов и вызывает нарушение этого обмена, то есть это вещества регулирующего типа(они подстраивают обмен под себя). Критерием формирования физической зависимости является абстинентный синдром. Это синдром лишения, который проявляется различными вегетативными расстройствами(перепады давления, боли в сердце, потливость, мышечные боли, суставные боли). Физическая зависимость более тяжелая степень зависимости от лекарственного препарата.

· Толерантность – устойчивость. Это физиологическая реакция организма на вторжение ксенобиотика. Механизмы толерантности к этому препарату могут быть различными(индукция ферментов печени, изменение чувствительности рецепторов, изменение медиаторного обмена). Толерантность формируется параллельно с пристрастием.

Не все психотропные лекарственные препараты вызывают полную триаду. Некоторые вещества формируют психическую зависимость – каннабиоиды(план, анаша, марихуана). Отмена таких препаратов будет сопряжена только с изменением настроения – депрессия, агрессия, тревожность.

4. кумуляция. Это явление, которое включает два подвида:

· материальная – при повторном применении препарата накапливается сам препарат

· функциональная – накапливается эффект препарата, а его самого уже нет.

Механизмы материальной кумуляции:

· высокая степень связывания с белками(кровяное депо)

· энтерогепатическая циркуляция

· кумуляции способствует нарушение функций печени, почек, обезвоживание и другие.

Если вещество обладает такими эффектами, то существуют специальные схемы дозирования: последующие дозы повторного приема называются ПОДДЕРЖИВАЮЩИМИ и как правило равны КВОТЕ ЭЛИМИНАЦИИ(количество препарата, выделившегося за сутки).

Механизмы функциональной кумуляции.

Она в основном характеризуется для препаратов, действующих на ЦНС. *: белая горячка – это алкогольный психоз в тот момент, когда алкоголь выводится из организма или его уже нет.

*: норадреналин вводят при острой гипотонии в вену. Сначала вводят струйно, а когда давление нормализуется, переходят на капельный вид. Норадреналин разрушается в течение нескольких минут(то есть сохраняется эффект предыдущего введения).

5. сенсибилизация – аллергическая реакция на повторный прием препарата. Эта реакция недозозависима, ее трудно предсказать. Нужно делать пробы. Аллергические реакции по 4 типам.

ГНТ. Связан с продукцией IgE, происходит дегрануляция тучных клеток, высвобождаются БАВ: гистамин, серотонин. Вызывается бронхоспазм, кожные сыпи, анафилактический шок(крайняя степень). Возникает на антибиотики, сульфаниламиды, анальгин.

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ И ЦИТОЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Обусловлен образованием IgG, IgM и реакцией комплемента. Возникает на сульфаниламиды, барбитураты. Проявления – гранулоцито – тромбоцитопении, гемолитическая анемия.

НАРУШЕНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА. Образуются иммунные комплексы, которые фиксируются на различные органы. Вызываются артриты, невриты, миокардиты, гепатиты.

ГЗТ. ОТСРОЧЕННАЯ АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ. Проявления – сывороточная болезнь, кожные дерматиты.

Профилактика – анамнез, пробы in vitro.

Эффекты, возникающие при совместном применении лекарственных препаратов.

1. явление синергизма

2. явление антагонизма

Синергизм.

Когда два лекарственных препарата действуют в одном направлении.

Синергизм может быть суммированным и потенцируемым. При суммированном эффект совместного применения – сумма. Смысл этого синергизма – назначают два препарата, один из которых действует быстрее, а другой дольше. Оба препарата обладают разными побочными эффектами(в половину уменьшаем побочный эффект). При суммированном синергизме назначают препарат из одной группы и с одинаковым механизмом.

При потенцированном синергизме эффект больше чем просто сумма. Характерен для препаратов из разных фармакологических групп и с разными механизмами. Механизмы потенцируемого синергизма могут быть реализованы как на уровне фармакокинетики двух препаратов, так и на уровне фармакодинамики.

На уровне фармакокинетики:

· на уровне всасывания

· на уровне антикоагулянты и могут сильно повысить их эффект

· на уровне биотрансформации

· на уровне выделения распределения, НПВС вытесняют из связи с белками– пролонгирование эффекта пенициллина(пенициллин + пробеницид, этамид)

На уровне фармакодинамики:

Лечение артериальной гипертензии - никогда не применяют один лекарственный препарат. Назначают сосудорасширяющие + мочегонные или сосудорасширяющие + β – блокаторы(замедляют работу сердца).

Антагонизм.

Два лекарственных препарата при совместном применении уменьшают эффекты друг друга.

Практическая значимость:

· использование при отравлении лекарственными препаратами;

· для устранения побочных эффектов.

Во всех остальных случаях стараются избегать этого явления.

Разновидности антагонизма:

1. физический или механический- один препарат сорбирует на себе другой,не вступая в химическую реакцию *:активированный уголь + алкалоиды.

2. химический -два вещества вступают в химическую реакцию с образованием нетоксического соединения *:KMnO ₄+алкалоиды(морфин, атропин)=окисление; или I₂+тиосульфат Na=KI-не опасен

3. физиологический(функциональный)

· Прямой- два вещества действуют на один орган-мишень, чаще он бывает конкурентным. Конкурентный- это когда на один рецептор действуют два вещества, один из них обладает внутренней активностью, а второй не обладает (агонист-антагонист).*:морфин (агонист)-налоксон(антагонист).Среди примеров конкурентного антагонизма может встречаться односторонний конкурентный антагонизм *:атропин (м-блокатор) и мускарин(м-миметик)-один из них более сильный конкурент; как правило, блокаторы обладают большим сродством к рецепторам.

· Косвенный – два препарата вызывают противоположные эффекты, действуя, например, на разные физиологические системы; *:ацетилхолин приводит к брадикардии, а адреналин и норадреналин- к тахикардии. Такие явления практически не применяют.

Синергоантагонизм.

Два препарата в отношении одного эффекта являются синергистами, а другого антагонистами.

*: адреналин действует на альфа – рецептор(сужение сосудов) и на бета – рецептор(расширение сосудов).

Если вводим альфа – блокатор, тогда усиливается эффект бета – рецептора – очень сильное расширение сосудов.

Лекция №5

Частная фармакология.

Синаптотпропные(медиаторные) средства.

Влияют на функции периферической нервной системы.

Периферическая нервная система делится на афферентную(к ЦНС; адсорбирующие, раздражающие, вяжущие средства) и эфферентную(на нее действуют синаптотропные средства, влияющие на передачу возбуждения из ЦНС к периферии).

Эфферентная нервная система.

1. соматическая

2. вегетативная:

· симпатическая

· парасимпатическая

Двигательное(соматическое) волокно нейронное, синапс в месте контакта нервного волокна со скелетной мышцей.

Симпатическая и парасимпатическая отличаются(это двухнейронные пути):

1. место выхода:

· симпатические от 2 шейного до 4 поясничного

· парасимпатические – продолговатый и средний мозг, от крестцового отдела иннервируются органы малого таза

2. физиологические отличия – изменение функции органов противоположно:

· СНС готовит органы к работе

· ПНС – работа в покое: переваривание пищи, усиление перистальтики, повышение интенсивности синтетических процессов

По характеру медиатора все волокна делятся на:

1. холинэргические(медиатор ацетилхолин)

2. адренергические(медиатор норадреналин)

холинергические волокна:

· двигательное волокно и нервно – мышечный синапс

· преганглионарное волокно симпатической нервной системы и парасимпатической и их синапсы в ганглиях

· парасимпатическое постганглионарное волокно и синапсы на исполнительном органе, который получает парасимпатическую иннервацию

· симпатические, но холинергические волокна – это волокна, иннервирующие мозговой слой надпочечников и сосуды скелетной мускулатуры, потовые железы

· в ЦНС(смотри Харкевича типы рецепторов)

адренергические волокна:

· постганглионарные волокна симпатики, за исключением симпатических волокон, иннервирующих потовые железы, мозговой слой надпочечников, сосуды скелетной мускулатуры и синапсы на исполнительных органах, получающих симпатическую иннервацию

· ЦНС

Все лекарственные средства делятся на 2 большие группы:

1. вещества, действующие в адренергических синапсах

2. вещества, действующие в холинергических синапсах

Лекарственные средства, действующие в области адренергического синапса. Функционирование адренергического синапса.

В печени из фенилаланина синтезируется тирозин, который под действием ДОФА – декарбоксилазы превращается в ДОФА. А ДОФА превращается в дофамин. До уровня дофамина синтез идет в цитоплазме.

Дофамин активно захватывается в везикулы и превращается в медиатор норадреналин. Норадреналин в гранулах находится в двух видах:

· рыхлосвязанные гранулы (выделяются в синаптическую щель)

· крупные гранулы, где находится ферментная система. Синтез и хранение.

5 – 10% свободного норадреналина, который в реакциях передачи сигнала не участвует.

Деполяризация мембраны → вход Са²⁺ → экзоцитоз → выброс норадреналина из рыхлосвязанных фракций в синаптическую щель → норадреналин + рецепторы постсинаптической мембраны (адренорецепторы).

Лекция №6.

Все адренергические рецепторы делятся на:

ü α(α₁, α₂)

ü β(β₁, β₂, β₃)

α – адренорецепторы.

α₁ – могут располагаться только на постсинаптической мембране. Их функция связана через G_q – белок, который связан с фосфолипазой С. Возбуждение этого подтипа рецепторов приводит к активации фосфолипазы С и наработке в клетке инозитол – три – фосфата и высвобождению кальция.

локализация:

1. сосуды кожи, слизистых оболочек, брюшной полости, почек.

Возбуждение рецепторов приводит к вазоконстрикции.

2. рецепторы радиальной мышцы глаза (возбуждение приводит к расширению зрачка)

3. гладкие мышцы прочих органов – матка небеременная, селезенка, мочеточники, семявыводящие протоки

4. сфинктеры – в ЖКТ, мочевого пузыря, желчного пузыря

5. в гладких мышцах ЖКТ (исключение – то есть их возбуждение вызывает расслабление)

α₂ – рецепторы.

Имеют двойную локализацию:

1. пресинаптические. Их роль – отрицательная обратная связь. То есть их возбуждение вызывает стабилизацию пресинаптической мембраны и уменьшается выброс норадреналина.

Работа этих рецепторов осуществляется через G_i – белок и их возбуждение приводит к уменьшению притока кальция(при формировании потенциала действия)

2. внесинаптические. Отличаются большей чувствительностью к адреналину, чем к норадреналину. То есть более чувствительны к гуморальным факторам регуляции, чем к нервным.

1. Расположены на тромбоцитах. Их возбуждение приводит к агрегации тромбоцитов.

2. В толще гладкомышечной ткани в сосудах кожи, слизистых оболочек. Их возбуждение приводит к вазоконстрикции.

β – адренорецепторы.

Β₁ – рецепторы.

Постсинаптические рецепторы.

Локализация:

1. рецепторы сердца. Располагаются в кардиомиоцитах, клетках проводящей системы. Их возбуждение приводит к повышению сократимости, проводимости и потребности в кислороде.

2. в ЖКТ. Их возбуждение приводит к расслаблению гладкой мускулатуры(за исключением сфинктеров)

β₂ – рецепторы.

Существуют:

1. пресинаптические. Осуществляют положительную обратную связь. Ее роль значительно меньше, чем у отрицательной обратной связи

2. внесинаптические. Локализуются на гладкомышечных органах – бронхи, матка беременная, гладкие миоциты сосудов(мелкие коронарные сосуды, сосуды скелетных мышц). Их возбуждение ведет к расслаблению, то есть расширению вышеперечисленных органов.

3. Участвуют в регуляции метаболизма. Их возбуждение в печени, скелетной мускулатуре приводит к усилению гликогенолиза (то есть уровень глюкозы в крови растет). Способствуют повышению ренина.

Β₃ – рецепторы.

Локализуются в адипоцитах. Их активация ведет к усилению липолиза.

Работа всех бета – рецепторов опосредована через G_s – белок, активирующий аденилатциклазу, то есть приводящий к увеличению уровня цАМФ в клетке.

Обезвреживание норадреналина в синаптической щели.

1. нейрональный путь. Состоит из двух захватов.

Обратный захват 1(70 – 80% всего выделившегося норадреналина). Это осуществляется с помощью специфических транспортных систем.

Свободный норадреналин разрушается МАО, поэтому он должен пополнить везикулы. То есть норадреналин подвергается захвату 2 специфическими транспортными системами, которые работают против градиента концентрации(запихивают норадреналин в гранулы)

2. экстранейрональный. Осуществляется клетками исполнительных органов – миокардом, эндотелием, гладкими мышцами и т. д. И в них происходит обезвреживание норадреналина с помощью фермента КОМТ(катехол – о - метилтрансферраза)

3. метаболическая трансформация

осуществляется КОМТ в исполнительных органах и МАО. МАО – внутриклеточный фермент, он локализован на мембранах везикул, митохондрий. КОМТ – внеклеточный фермент, локализован на пре – и постсинаптических мембранах.

Классификация лекарственных средств, действующих в адренергическом синапсе:

ü средства, усиливающие работу синапса (адренопозитивные). Бывают прямого и непрямого типа действия

ü средства, уменьшающие работу органа (адренонегативные). Тоже могут быть прямого и непрямого типа действия.

Адренопозитивные лекарственные средства(адреномиметики) прямого типа действия.

1. адреналин(α₁α₂β₁β₂ - миметик).

Не применяется внутрь(разрушается), может быть использован внутривенно, внутримышечно, подкожно.

Обладает коротким временем действия – 5 минут(быстро разрушается МАО и КОМТ).

Местное действие адреналина используется:

§ для лечения коньюктивитов

§ для остановки носовых кровотечений

§ при вазомоторных ринитах

§ добавляют к растворам местных анестетиков – потенцированный синергизм

§ для лечения открытоугольной глаукомы(уменьшает продукцию камерной жидкости)

§ Резорбтивное действие используется:

Применяют подкожно. Преимущественно проявляются эффекты адреналина на бета – рецепторы, которые имеют более низкий порог, чем альфа. При внутривенном введении реагируют альфа – рецепторы.

Эффекты адреналина:

1. на сердечно – сосудистую систему:

§ артериальное давление.

Если вводить внутривенно, то реакция будет фазной. За счет воздействия на альфа – рецепторы – резкое повышение давления, затем некоторое уменьшение за счет рефлекторной брадикардии, опять повышение и за счет воздействия на β₂ – рецепторы снижение давления ниже исходного уровня.

Если вводить малые дозы(подкожно, внутримышечно), то будет увеличение систолического давления и некоторое уменьшение диастолического. Среднее артериальное давление будет несколько повышено(за счет систолического)

§ работа сердца.

Будет наблюдаться возбуждение β₁ – рецепторов, то есть увеличение систолы, минутного объема крови.

β₁ – рецепторы проводящей системы. Их возбуждение ведет к увеличению проводимости, возбудимости. Параллельно с этим будет идти распад гликогена, увеличение уровня свободных жирных кислот в крови, но КПД сердца уменьшается (за счет увеличения потребности в кислороде, по сравнению с которой увеличение выполняемой работы незначительно).

§ кровоток в органах.

Будет меняться в зависимости от того, какие рецепторы в той или иной сосудистой зоне. То есть там, где альфа – рецепторы – будет вазоконстрикция, а где бета – вазодилатация. Таким образом, под действием адреналина идет перераспределение кровотока в жизненно – важные органы

2. гладкие мышцы.

Все органы, имеющие β₂ – рецепторы (бронхи, мочевой пузырь, матка беременная…), будут расслабляться. Кишечник, мочеточники, капсула селезенки (имеют α₁ - рецепторы) – сокращаются.

3. метаболизм.

Стимуляция процессов катаболизма.

β₂ – в печени и скелетных мышцах – уменьшение процессов глюконеогенеза, усиление гликогенолиза

α₂ – уменьшение секреции инсулина

β₃ – усиление липолиза.

Таким образом, увеличивается концентрация глюкозы в крови и количество свободных жирных кислот.

4. ЦНС.

§ Возбуждение (судороги, тремор, раздражение триггерной зоны рвотного центра)

Применение.

Только как средство «скорой помощи» в следующих ситуациях:

Ø Анафилактический шок (повышение давления и снятие бронхоспазма, уменьшение дегрануляции тучных клеток)

Ø Купирование приступа бронхиальной астмы (подкожно)

Ø Гипогликемическая кома (подкожно)

Ø При остановке здорового сердца – внутрисердечно

Ø Для выявления скрытой малярии

2. Норадреналин(α₁ α₂ β₁ - миметик).

Является катехоламином.

Основной путь введения – внутривенно. При приеме внутрь – разрушается, подкожно, внутримышечно – НЕЛЬЗЯ(очень сильный спазм).

Используется только по одному показателю – острая гипотония (но не в результате кардиогенного шока или геморрагического).

При введении норадреналина давление изменяется также фазно, как при введении адреналина, только без падения ниже начального уровня.

Норадреналин не вызывает изменений метаболизма.

Норадреналин вызывает брадикардию, в отличие от адреналина. Это связано с очень сильным спазмом сосудов и рефлекторным возбуждением центра vagus(за счет барорецепторов). Рефлекторная брадикардия будет превалировать над эффектом β₁ – рецепторов (тахикардией).

3. Мезатон(α₁ α₂ - адреномиметик).

Не является катехоламином. То есть более стоек, так как не разрушается КОМТ и МАО.

Можно вводить внутривенно (действует 20 минут), подкожно, внутримышечно (действует 50 минут).

Реже вызывает рефлекторную брадикардию.

Улучшает кровообращение брюшной полости, кожи, слизистых оболочек и т. д.

Повышает нагрузку на сердце за счет увеличения постнагрузки (увеличение сопротивления при выбросе за счет сужения отводящих сосудов).

Применение:

Ø Нетяжелый коллапс

Ø Не вызывает аритмию при наркозе фторотаном и при тиреотоксикозе

Это резорбтивное действие (при нетяжелой гипотонии).

Местное действие используют

Ø Осмотр глазного дна

Ø Лечение открытоугольной глаукомы

Ø Добавляют к растворам местных анестетиков

Ø При вазомоторных ринитах

Ø Для остановки носовых кровотечений

Ø Для лечения коньюктивитов

α₁ α₂ – миметики для местного применения (нафтизин, санорин, галазолин)

Используются только местно в основном при вазомоторных ринитах (суживают сосуды, уменьшают отек и т. д.)

β – адреномиметики.

β₁ – адреномиметик(добутамин).

Используется при острой сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, операции на сердце.

Очень быстро разрушается – период полувыведения – 2 – 3 минуты.

Эффекты:

^· Увеличение минутного объема крови

^· Тахикардия (не так сильно выражена как у адреналина, так как имеет место рефлекторная брадикардия)

^· Увеличение коронарного и почечного кровотока

^· Не вызывает аритмии

Лекция №7.

β₁ β₂ – адреномиметики.

1. изадрин.

Катехоламин, при атоме азота имеется разветвленный радикал. Быстро разрушается МАО и КОМТ. При азоте в боковой цепи находится алкильный более разветвленный радикал, что придает препарату избирательность действия на рецепторы. Действует кратковременно, вводят сублигвально – для купирования атриовентрикулярной блокады, либо ингаляционно – для купирования приступа бронхиальной астмы. Действует 1 – 2 часа.

2. орципреналин (астмопент, алупент). Отличия от изадрина:

· большее сродство к β₂ рецепторам, чем к β₁.

· Большая продолжительность действия – 4 – 5 часов. Устойчив к действию КОМТ.

· Менее сильный эффект

Эффекты β₁ β₂ – миметиков:

1. бронхолитический – расслабление бронхов при спазмах

2. эффект β₂ – расслабление беременной матки при угрозе выкидыша и преждевременных родах – токолитический эффект

3. эффекты β₁ – рецепторов(используются, но реже) – сердце:

· тахикардия

· усиление проводимости

· усиление возбудимости

· усиление распада гликогена(бета 2) и липолиза(бета 3)

при этом результирующий эффект состоит в увеличении потребности сердца в кислороде

· аритмическое действие

полезен только один эффект – увеличение проводимости при атриовентрикулярной блокаде

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: тахикардия и другие, а также привыкание при длительном применении (механизм down - регуляции), снижение чувствительности, уменьшение количества.

Метаболиты изадрина обладают бета – блокирующим действием, то есть могут ухудшить бронхиальную астму.

β₂ – адреномиметики.

1. короткого действия – 3 – 8 часов

· салбутамол(венталин)

· фенотерол(беротек – для пульмонологов, партусистен – в гинекологии)

· тербуталин(бриканил)

2. длительного действия – 10 – 12 часов

· кленбутерол

· сальметерол

Два основных эффекта:

1. бронхолитики (ингаляционно или парентерально)

2. в акушерстве – для устранения выкидышей – токолитический эффект (партусистен подвергается глюкуронированию в печени и плохо проходят через плаценту и не влияют на плод)

Избирательность действия относительна (в зависимости от дозы), поэтому могут вызвать тахикардию у матери и ребенка.

Улучшают коронарный кровоток, расширяют сосуды мозга за счет возбуждения β₂ – рецепторов мелких сосудов.

Примечание: изадрин и орципреналин влияют на артериальное давление:

· увеличение систолического давления(за счет бета 1)

· падение диастолического давления за счет расширения сосудов(бета 2)

· общее артериальное давление будет несколько снижаться

Адреномиметики непрямого типа действия.

Эфедрин (в названии не будет стоять тип рецептора) – препарат пресинаптического действия. Эффект обусловлен высвобождением норадреналина.

Механизм действия эфедрина:

1. увеличение выброса норадреналина из гранул имеющихся запасов медиатора из симпатических нервных окончаний. Подтверждением его непрямого типа действия является феномен тахифилаксии.

2. блокада МАО (локализована на везикулах митохондрий в пресинаптической мембране)

3. прямое действие на рецепторы, так как по структуре эфедрин напоминает норадреналин (фенилалкиламин)

в отличие от адреналина не содержит в 3 и 4 положении кольца ОН – группы. Менее полярен, то есть обладает еще и центральным действием.

По эффектам эфедрин отличается от адреналина и норадреналина:

1. значительно менее активен(в 100 раз меньше активность)

2. действие более продолжительно

3. более стоек, может быть использован в виде таблеток, так как не разрушается КОМТ

4. действует на ЦНС(так как нет ОН - групп):

· на кору больших полушарий оказывает психостимулирующее действие – усиление умственных способностей, вызывает эйфорию

· оказывает влияние на центры продолговатого мозга – возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров

во всем остальном повторяет эффекты адреналина. Но артериальное давление повышается (центральный и периферический механизм), но не вызывает рефлекторной брадикардии.

5. эфедрин не будет активен в условиях денервации (при перерезке нервного волокна) – например после применения симпатолитиков.

Показания:

1. местно – ринит, коньюктивит, для осмотра глазного дна

2. резорбтивно – лечение бронхиальной астмы в сочетании со спазмолитиками миотропного действия

3. гипотония – нетяжелый шок, коллапс

4. при нарушении атриовентрикулярной проводимости

5. энурез (повышает тонус сфинктеров)

6. при нарколепсии (понижает сонливость)

7. для профилактики коллапса при спинномозговой анестезии

Адренонегативные вещества (уменьшают работу адреносинапса).

Бывают прямого и непрямого типа действия.

Прямого типа действия – адреноблокаторы.

Классифицируются в зависимости от того, какой тип рецепторов они блокируют.

α – адреноблокаторы.

Вещества, которые обладают сродством к альфа – рецепторам, но при этом не обладают внутренней активностью, то есть они экранируют этот тип рецепторов от действия медиатора норадреналина и гормона адреналина.

α₁ α₂ – блокаторы.

Блокируют постсинаптические α₁, пресинаптические α₂ и внесинаптические α₂. Все группы обладают особенностями:

1. они лучше блокируют эффекты адреналина, который циркулирует в крови, нежели норадреналина, который выделяется в нервных окончаниях

2. они извращают эффект адреналина на артериальное давление(оно падает при действии адреналина)

Неизбирательные α – блокаторы – дегидрированные алкалоиды спорыньи. Возникает α₁ α₂ – блок.

· Дигидроэрготамин

· Дигидроэрготоксин

· Ницерголин

· Фентоламин

· Тропафен

· Пирроксан

α₁ – блокаторы – празозин и доксазозин(кардура – для урологии)

Основные эффекты α₁ α₂

1. блокируют постсинаптические α₁ и внесинаптические α₂ в толще сосудов, вызывая расширение сосудов кожи, слизистых. Таким образом, снижается общее периферическое сопротивление, следовательно артериальное давление тоже снижается. Но оказалось, что все препараты вызывают рефлекторную тахикардию. Это недостаток.

Поэтому стали искать обходные пути.

· Для лечения повышенного артериального давления создать избирательные α₁ – блокаторы(α₂ – пресинаптические осуществляют отрицательную обратную связь), а α₁ α₂ – блокаторы их блокируют и нарушают отрицательную обратную связь. Следовательно норадреналин будет истекать и вести к тахикардии)

· Для лечения гипертонической болезни αβ – адреноблокаторы (β – чтобы сердце не отвечало тахикардией)

Это следующие препараты:

Ø Лабетолол

Ø Карведилол

Ø Урапидил

Показания к применению α – блокаторов:

1. спазм периферических сосудов (болезнь Рейно, облитерирующий эндоартериит – особенно у курильщиков, так как идет нарушение кровоснабжения)

2. при плохо заживающих трофических язвах

3. при дегенеративных изменениях роговицы

4. при нарушениях мозгового кровообращения – ницерголин.

5. при диэнцефальных кризах. Используется препарат центрального действия. При синдроме отмены – пирроксан

6. специфическое показание – препарат выбора. Фоехромоцитома – гормонально активная опухоль мозгового слоя надпочечников, много адреналина, то есть приступы тахикардии, повышенное артериальное давление.

7. для лечения гипертонической болезни. Гораздо эффективнее α₁ и αβ – блокаторы, так как не будет тахикардии

8. для купирования гипертонического криза. Празозин(α₁) – возможен эффект первой дозы – может возникнуть резкое падение артериального давления – ортостатический коллапс. Назначают на ночь, чтобы пациент не вставал до утра и 0.5 дозы.

9. при хронической сердечной недостаточности – связан с расширением периферических сосудов, то есть уменьшается венозный возврат к сердцу и таким образом снижается нагрузка на сердце

β – блокаторы.

Вещества, которые обладают сродством к β – рецепторам, но не обладают внутренней активностью и устраняют эффекты адреналина и норадреналина на эти рецепторы.

I. Неизбирательные β – блокаторы:

· Анаприлин

· Тимолол(используется для лечения глаукомы)

II. Кардиоселективные β₁ – блокаторы

· Атенолол

· Метапролол

· Эсмолол

· Ацебутолол(а адреномиметической активностью)

· Цемепролол(с β₂ – миметической активностью)

Эффекты:

1. устраняют эффекты адреналина на бронхи, матку, обмен веществ.

Наиболее важные эффекты оказываются на сердечно – сосудистую систему:

СЕРДЦЕ.

I. Антиангинальное действие – противоишемический эффект обусловлен тем, что β – блокаторы блокируя β₁ – рецепторы, уменьшают его работу и энергетические траты, то есть снижают потребность сердца в кислороде, но при этом блокируя β₂ – рецепторы ухудшают коронарный кровоток, что нежелательно.

Обладают антиоксидантным действием.

Обладают антиагрегантным действием – за счет способности усиливать секрецию простациклина из эндотелия сосудистой стенки.

Перераспределяют кровоток из здоровых областей в ишемизированные.

Все это находит применение при лечении стенокардии напряжения.

Если назначить анаприлин при стенокардии вазоспастической – мы ухудшим ситуацию за счет спазма.

II. Антиаритмический.

Блок β₁ – рецепторов проводящей системы сердца. Препарат снижает возбудимость, проводимость и автоматизм, что может быть использовано для лечения аритмий, вызванных повышенной чувствительностью сердца к катехоламинам (при тиреотоксикозе, наркозе фторотаном, отравлении сердечными гликозидами). Очень опасны при блокадах

III. Антигипертензивное действие.

Механизм гипотензивного действия β – блокаторов.

1. блок β₁ – рецепторов сердца, следовательно, уменьшение минутного и ударного объемов

поэтому данная группа наиболее эффективна при гиперкинетической гипертонии (при которой играет роль увеличенная работа сердца). У больных, как правило, повышено систолическое давление.

2. Блок β₁ β₂ – рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к уменьшению секреции ренина, что приводит к уменьшению образования ангиотензина2, который суживает сосуды, уменьшая при этом ОЦК. Эффективно и при почечной гипертонии, и при гиперкинетической.

3. влияние на величину артериального давления β – блокаторов в разные сроки их применения. В первые дни их применения наблюдается и превалирует блок β₂ – рецепторов сосудов коронарных, скелетных мышц, которые на выключение рецепторов реагируют сужением, благодарячему общее периферическое сопротивление возрастает, но артериальное давление падает. При недельном и более курсе лечения общее периферическое сопротивление тоже снижается (вместе со снижением ОЦК и МОК), за счет превалирования в общей картине снижения артериального давления влияния на сердце, уменьшение секреции ренина, а также за счет способности β – блокаторов стимулировать выработку эндотелием сосудов простациклина (мощный вазодилататор и антиагрегант).

4. для липотропных препаратов (анаприлин) важно их действие на ЦНС – седативное (уменьшение эмоциональной реакции).

Показания к применению.

1. спазм периферических сосудов(болезнь Рейно, облитерирующий эндоартериит – особенно у курильщиков, так как идет нарушение кровоснабжения)

2. при плохо заживающих трофических язвах

3. при дегенеративных изменениях роговицы

4. для лечения глаукомы (в основном используют тимолол)

5. анаприлин применяют как дневной «транквилизатор». Для всех гипертоников полезно назначать его для устранения эмоциональной составляющей.

Побочные эффекты.

Особенно характерны для неселективных и обусловлены их широким спектром действия. Как правило, ненужные эффекты на β₂ – рецепторы.

· Уменьшение ритма сердечных сокращений

· Уменьшение сократимости – отрицательный инотропный эффект (отрицательный эффект при сердечно – сосудистой недостаточности). Препараты выбора: средства с внутренней адрено – или симпатомиметической активностью.

· Блок β₂ – рецепторов в гладких мышцах бронхов (спазм), сосудах сердца, скелетных мышц (уменьшение коронарного, периферического кровообращения)

· β₂ - блокаторы опасны для беременных (усиливают сокращение беременной матки и создают угрозу выкидыша)

· влияние на обмен: липидный – блок β₂ – рецепторов ведет к накоплению в крови атерогенных липидов (ТАГ, ЛПНП); углеводный – тормозит распад гликогена в печени, скелетных мышцах, что приводит к уменьшению уровня глюкозы в крови. При этом устраняет компенсаторную тахикардию на гипогликемию.

· Синдром «отмены». Происходит по механизму up – регуляции. Нельзя отменять препарат сразу. Иначе может привести к инфаркту.

Лекция №8.

Симпатолитики.

Это вещества пресинаптического действия(в названиях нет букв).

Их эффект устраняет влияние на все органы симпатической нервной системы независимо от типа рецепторов, то есть химическая денервация.

Представители – октадин, резерпин, метилДОФА.

Особенности этих препаратов:

1. действуют на все органы с симпатической иннервацией

2. адренорецепторы не затрагиваются и при денервации их чувствительность на эндогенные катехоламины (адреналин, норадреналин) и экзогенные адреномиметики прямого типа действия повышена.

3. на фоне действия симпатолитиков эффект непрямых адреномиметиков (эфедрин) ослабляется.

Механизм действия симпатолитиков.

Сводится к истощению запасов норадреналина во всех органах с симпатической иннервацией.

Октадин делает так: он неполярен, то есть захватывается нервным окончанием (теми же транспортными системами, что и норадреналин) и как бы оставляет норадреналин в синаптической щели (нарушает возврат норадреналина в окончание). Далее октадин вытесняет норадреналин из гранул. На активность МАО препарат не влияет. Поэтому свободный норадреналин, который появился, внутри клетки разрушается МАО. В итоге запасы истощаются, гранулы заняты МАО. С учетом того, что октадин занимает транспортные системы норадреналина и задерживает норадреналин в синаптической щели, в первые минуты или час после введения наблюдается повышение артериального давления и тахикардия.

Резерпин работает так: является липотропным препаратом, то есть легко попадает в симпатические нервные окончания и нарушает только везикулярный захват норадреналина. Тоже способен заменять норадреналин в везикулах. У резерпина первичной гипертензивной фазы нет.

ОСНОВНОЕ ПОКАЗАНИЕ К ПРИМЕНЕНИЮ – лечение артериальной гипертензии.

Октадин очень сильное средство (применяют только в стационаре). Лечат тяжелую стадию гипертонической болезни.

Резерпин – лечат легкую стадию. Купировать криз нельзя. Максимальный эффект на 5 – 7 день.

Отличия между октадином и резерпином.

1. октадин не обладает центральным действием. У резерпина есть центральное действие – слабый нейролептик, седативное. Истощает запасы норадреналина и серотонина в ЦНС. При длительном применении возможна депрессия.

2. октадин вызывает ортостатический коллапс, так как расширяет артерии и вены, и симпатические рефлексы, участвующие в перераспределении крови.

3. у октадина возможно первичное повышение артериального давления (на час не более).

Механизм понижения давления обусловлен:

· брадикардией

· понижением общего периферического сопротивления

· снижением МОК

Побочные эффекты.

Обусловлены тем, что превалирует парасимпатика над всеми органами. Это брадикардия, усиление перистальтики ЖКТ, усиление секреции всех желез, бронхоспазм, бронхорея, слюнотечение, боль околоушных желез, повышение тонуса всех гладкомышечных органов.

Вещества, действующие в холинергическом синапсе.

Холинергические синапсы представлены более широко.

Работа холинергического синапса.

Медиатор – ацетилхолин. Ацетилхолин синтезируется во всех нервных окончаниях(холинергических) из аминоспирта холина и предварительно активированного ацетата – ацилКоА под действием фермента – ацетилхолинэстеразы. Ацетилхолин синтезируется в везикулах нервных окончаний. Эти везикулы увеличиваются в размерах, подходя к пресинаптической мембране. Большие содержат готовый ацетилхолин.

Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, взаимодействует с холинорецепторами на постсинаптической мембране.

Рецепторы делятся на:

1. м – холинорецепторы(возбуждаются алкалоидом из мухомора – мускарином и блокируется алкалоидом атропином)

2. н – холинорецепторы(возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются большими дозами никотина).

Н – холинорецепторы – на скелетной мускулатуре(Н_м - холинорецепторы), в ганглиях(Н_н - холинорецепторы). На исполнительных органах парасимпатики – М – холинорецепторы.

М – холинорецепторы делятся на 3 подтипа: М₁, М₂, М₃.

М₁ – локализованы в ЦНС и их возбуждение – кратковременная память. В вегетативных ганглиях(модулирующая роль) париетальных клеток желудка.

М₂ – их возбуждение связано с торможением функции любого органа, на котором они расположены(в основном сердце).

М₃ – расположены в гладких мышцах и железах. Все эффекты, связанные с их возбуждением – связаны с усилением функции органов(но сфинктеры расслабляются). Железы усиливают секрецию.

Механизм функционирования М – рецепторов.

М₁ и М₃ – рецепторы через G_q – белок связаны с фосфолипазой С, то есть при их возбуждении идет наработка инозитолтрифосфата и диацилглицерина, следовательно идет повышение концентрации свободного кальция, то есть повышается тонус мышц.

М₂ – связаны через G_i – белок с аденилатциклазой или ионными каналами. Их возбуждение приведет к уменьшению активности аденилатциклазы, повышению проводимости, что приводит к выходу калия из клетки, то есть возникает гиперполяризация, и как следствие снижение функции.

Н – холинорецепторы не разделены на подтипы, а по локализации делятся на:

1. никотиновые мышечного типа(Н_м). Находятся на скелетных мышцах

2. нейронального типа(Н_н). Локализация: в ганглиях(как симпатики, так и парасимпатики) – эффект возбуждения – усиление проводимости; в мозговом слое надпочечников – эффект – усиление выделения адреналина; каротидный клубочек – возбуждение приводит к рефлекторной активации дыхания в ЦНС.

Механизм действия.

Н – рецепторы представляют собой натриевый ионный канал(5 субъединиц - 2α, β, γ, δ). Вещество, взаимодействующее с этим рецептором, взаимодействует с α – субъединицей, которые формируют натриевый канал. При его возбуждении входящий ток натрия, то есть идет деполяризация, следствием становится сокращение мышцы.

Второй этап работы синапса: после того как ацетилхолин провзаимодействовал с рецепторами, он подвергается действию фермента – ацетилхолинэстеразы(разрушается). Реакция очень быстрая.

Аминоспирт холин, который образовался в результате разрушения ацетилхолина в синаптической щели, подвергается обратному захвату в нервное окончание(около 50%) и вновь идет на синтез ацетилхолина.

Классификация лекарств.

1. вещества, усиливающие работу холинергического синапса

· прямого типа действия(М –Н – холиномиметики – ацетилхолин, карбохолин; М – миметики – мускарин, пилокарпин; Н – миметики – никотин, цититон, лобелин)

· непрямого типа действия:

ü антихолинэстеразные(блокируют ацетилхолинэстеразу). Делятся на вещества обратимого действия – прозерин, физостигмин, галантамин и необратимого действия – армин.

ü Вещества, усиливающие выделение ацетилхолина из нервных окончаний – аминопиридин, цисаприд(усиливает выделение ацетилхолина в кишечнике)

2. вещества, ослабляющие проведение возбуждения в холинергическом синапсе.

М – Н – холиномиметики.

Как лекарственные вещества почти не применяются, так как эффект очень краток.

Карбохолин.

Эфир карбаминовой кислоты. Действует более продолжительно(не разрушается ацетилхолинэстеразой). Используется при послеоперационной атонии гладкомышечных органов и редко в глаз для лечения глаукомы.

Рассмотрим две группы одновременно М – Н – холиномиметиков и М – холиномиметиков, так как их эффекты одинаковы(ник