Аутоиммунные механизмы

С момента первого предположения о роли иммунных нарушений в ге-незе неспецифического аортоарте­риита прошло более 40 лет [Judge, 1962]. Какие же доказательства роли аутоиммунной агрессии в раз­витии болезни Такаясу получены наукой сегодня?

Еще в середине 30-х годов было
установлено, что нередко первые
симптомы аутоиммунных заболева­
ний возникают во время беремен­
ности, которая, как известно, со­
провождается изменением им­
мунологической реактивности.
С.П.Абугова (1976) сообщила о
возникновении и быстром про-
грессировании неспецифического
аортоартериита у женщин во время
беременности.

Точка зрения о роли иммунопа­тологических процессов в развитии НАА подтверждается имеющимся, хотя и редким сочетанием этой па­тологии с другими аутоиммунными заболеваниями: болезнью Крона, неспецифическим язвенным коли­том, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, узелко-

вым периартериитом, гломеруло-нефритом. Имеются наблюдения неспецифического аортоартериита при иммунодефицитных состояни­ях [Насонов Е.Л. и др., 1999].

Установлено, что у 25—41 % бо­льных выявляют антитела к кардио-липину, причем увеличение уровня антител ассоциируется, по данным Е.Л.Насонова (1999), с окклюзион-ным поражением сосудов, развити­ем артериальной гипертензии и по­ражением аортального клапана. В последние годы было доказано, что в сыворотках больных неспеци­фическим аортоартериитом в 38— 95 % случаев присутствуют антите­ла к эндотелиальным клеткам [На­сонов Е.Л. и др., 1999; J.Eichhorn et al., 1996]. При этом частота их об­наружения и уровень существенно выше, чем при других заболеваниях с участием аутоиммунного компо­нента (системная красная волчан­ка, склеродермия, облитерирующий тромбангиит).

Роль иммунных комплексов в развитии НАА обсуждается на про­тяжении не одного десятилетия. В.Л.Крылов (1992) указал на корре­ляцию между уровнем циркулирую­щих иммунных комплексов и вос­палительной активностью. Однако другие авторы достоверной разни­цы между выявлением ЦИК, их концентрацией и изменением лабо­раторных показателей, отражающих активность воспаления (СРВ, СОЭ), а также стадией НАА не за­фиксировали.

Имеются единичные сообщения, свидетельствующие об увеличении концентрации отдельных классов иммуноглобулинов, диссеминиро-ванном отложении IgG в стенке аорты. Кроме того, в активной ста­дии заболевания зафиксированы отложения ЦИК и IgM в зонах раз­рушения эластического каркаса крупных артерий. При изучении белков системы комплемента выяв­ляют сниженную концентрацию СЗ и С4 компонентов системы компле-

мента, что, вероятно, сближает НАА с другими формами иммуно-комплексных васкулитов.

Franclin и соавт. (1987), обнару­
жив взаимодействие лимфоцитов с
антигеном микобактериального

протеина, считают, что воспалите­льные клетки своими энзимами мо­гут разрушать соседние хрупкие эластические волокна. О.Г.Оглоби-на и соавт. (1996) установили уве­личение в сыворотке крови боль­ных эластин-пептидов и активно­сти эластазы, а также катепсина.

В качестве предполагаемого ме­ханизма возникновения аутоим­мунной агрессии авторы выдвига­ют предположение об изменении проницаемости сосудистой стенки под влиянием каких-либо факто­ров. Y.Guotoku и соавт. (1981) на основании литературных данных и собственных полученных результа­тов приходят к выводу, что по­вреждение сосудистой стенки при НАА имеет гетерогенное проис­хождение. Постоянно образующие­ся в норме ИК элиминируются из сосудистого русла, не вызывая бо­лезни. Нарушение элиминации ИК может привести к их фиксации в тканях и началу патологического процесса. Имеются данные, что ИК при НАА фиксированы на Fc-рецепторах Т-лимфоцитов, что, по мнению некоторых авторов, способствует запуску аутоиммун­ного процесса. Предполагают, что образование иммунных комплексов происходит на фоне дефицита Т-клеточного звена иммунодефи­цита в ответ на хроническую ин­фекцию. Это подтверждает ряд ис­следований, в которых удалось об­наружить фиксированные комп­лексы в стенке пораженных арте­рий с помощью иммунофлюорес-центного метода. А.В.Серкина и др. (1984), Ueda и соавт. (1971), Numano и соавт. (1974) считают, что неизвестный антиген в составе ИК при НАА может иметь высокое сродство к компонентам стенки

аорты или последняя под действи­ем каких-либо агентов приобретает аутоантигенные свойства.

По данным H.Ueda и соавт. (1969), у кроликов воспалительный процесс в аорте может быть инду­цирован при иммунизации живот­ных экстрактом, полученным из аорты больных неспецифическим аортоартериитом. Uedo и соавт. (1969), Ito и соавт. (1975) сообщили о повышении титра антиаорталь­ных и антимедиальных антител, особенно в стадии обострения. В.А.Чопяк (1985) выявил, что титр антител к медиальному антигену повышен, а к интимальному анти­гену — ниже. В то же время другие исследователи не обнаружили до­стоверных различий между контро­льной группой и больными неспе­цифическим аортоартериитом и не подтвердили возможности индуци­рования НАА экспериментальным путем [Hirsch M. et al., 1964; Acher-son R. et al., 1968].

На наш взгляд, причины таких расхождений и невоспроизводимо­сти результатов следующие: во-пер­вых, высокая неспецифичность се­рологических методик и, во-вто­рых, использование для этих иссле­дований, так же как и для изучения клеточных механизмов, той или иной совокупности белков, приго­товленных гомогенизацией тка­ни, т.е. исключалась возможность идентификации и стандартизации антигенов, применяемых в качестве антигенов.

Особое значение в патогенезе не­специфического аортоартериита придают нарушениям клеточного иммунитета. S.Sadar и соавт. (1992) сообщили о нарушении соотноше­ния иммунорегуляторных субпопу­ляций лимфоцитов, в частности об увеличении СD4-Т-лимфоцитов и снижении CD8-T-лимфоцитов.

Клинические особенности забо­левания, сопровождающиеся выра­женным кальцинозом и развитием фиброза вокруг аорты, побудили

нас исследовать участие коллагена в развитии аутоиммунного процес­са. При обследовании 28 больных неспецифическим аортоартериитом мы использовали методику тормо­жения миграции лейкоцитов и им-муноферментный анализ определе­ния антител на коллаген I, II, IV, V типов, у всех пациентов диагноз был подтвержден ангиографией.

При исследовании было зафик­сировано торможение миграции лейкоцитов на коллаген I и III типа у больных с высокой активностью процесса. А.Е.Зотиков и соавт. (1990) у больных с хронической стадией процесса не выявили ста­тистически достоверной разницы по сравнению с контрольной груп­пой и больными с облитерирую-щим атеросклерозом артерий ниж­них конечностей.

Мы считаем, что у больных с острой и подострой стадией неспе­цифического аортоартериита име­ется гиперчувствительность замед­ленного типа действия на I и III тип коллагена, т.е. именно тех ти­пов коллагена, которые преимуще­ственно располагаются в адвенти-ции, и их содержание убывает по направлению к интиме [Шехо-нин Б.В., 1984]. Такой характер из­менений согласуется с представле­ниями, согласно которым повреж­дения адвентиции предшествуют повреждениям, возникающим в интиме.

Положительная реакция только на эти 2 типа коллагена свидетель­ствовала если не о специфичности, то по крайней мере об избиратель­ности этой реакции. Прогрессиро-вание заболевания и вовлечение в процесс новых артериальных бас­сейнов в первую очередь были свя­заны с остротой процесса.

Выявленная сенсибилизация к коллагену I и III типа позволяет предположить аутоиммунный меха­низм, в основе которого лежит опо­средованная Т-лимфоцитами акти­вация макрофагов, приводящая к

разрушению коллагеновых волокон с компенсаторным перераспределе­нием коллагена и возникновением стенотического процесса.

Возможен и второй механизм, связанный с нарушением связи лимфоцит—фибробласт. Получен­ные в эксперименте результаты до­казали возможность стимуляции и подавления лимфоцитами выработ­ки фибробластами коллагена I и III типа [Postletwait et al., 1984]. Ги­перпродукция коллагена, стимули­рованная лимфоцитами, может вы­зывать формирование стеноза.

Однако являются ли эти резуль­таты следствием уже имеющейся болезни и именно этот ли механизм лежит в разрушении коллагеновой и эластической стромы артериаль­ной стенки с последующим фибро­зом, пока остается неясным.

Таким образом, не вызывает со­мнения, что неспецифический аор-тоартериит сопровождается выра­женными иммунными нарушения­ми. Однако эффекторное звено им­мунного дефекта остается неясным. Более того, спорен и тот факт, яв­ляется ли иммунный дефект пер­вичным или он возникает в ответ на остро или подостро текущее вос­паление.

Патологическая анатомия. Уста­новлено, что при неспецифическом аортоартериите патологический процесс в основном поражает аор­ту, а также крупные отходящие от нее магистрали (артерии эластиче­ского и мышечно-эластического типов). При этом характерной осо­бенностью заболевания является преимущественное поражение про­ксимальных сегментов, отходящих от аорты ветвей, в то время как ди-стальные отделы пораженных арте­рий, как правило, остаются интакт-ными (рис. 5.65). Наиболее часто в процесс при неспецифическом аор­тоартериите вовлекаются брахиоце-фальные артерии и торакоабдоми-нальный сегмент аорты с почечны­ми и висцеральными артериями.

Характерно вовлечение в процесс нескольких артериальных сегмен­тов.

Принципиально важная осо­бенность неспецифического аор-тоартериита — внутриорганные сосуды и дистальные отделы арте­рий конечности не поражаются.

По данным А.В.Покровского (1979), только у 10 % больных НАА в процесс вовлекаются магистраль­ные артерии конечности.

Патологический процесс при не-специфическом аортоартериите ве­сьма вариабелен в зависимости от стадии воспалительного процесса. В результате выраженных воспали­тельных или аутоиммунных процес­сов разрушаются все эластические структуры в медии и адвентиции, с последующим образованием грану-лематозной, а в конечном итоге фиброзной и рубцовой тканей. С переходом же воспалительного процесса на интиму артерии по­следняя резко утолщается, склеро-зируется (рис. 5.66) и, таким обра­зом, обусловливает сужение про­света пораженной артерии [Голо-совская М.А., 1984; Nasu, 1975; Ed­wards et al., 1989].

Изменения интимы при неспеци­фическом аортоартериите имеют вторичный характер и напоминают гранулематозные и фиброзные на­рушения в адвентиции и медии. Однако явлений деструкции и не­кроза в этом слое не наблюдают. Характер пролиферативных изме­нений наиболее выражен в местах максимального сужения сосуда и в радиальной проекции они соответ­ствуют очагам клеточной инфиль­трации в медии и распада эластики [Голосовская М.А., 1972; Kinare, 1975; Nasu, 1975].

Для ранних инфильтративно-вос-палительных нарушений характерна пестрая клиническая картина [Sai-to et al, 1972; Kinare, 1975]. Выра­жена гранулематозная воспалитель­ная реакция с обильными клеточ-

Рис. 5.65. Макропрепарат части восхо­дящей и дуги аорты; окклюзия брахио-цефального ствола, левой сонной и ле­вой подключичной артерий, выражен­ное утолщение и отечность восходяще­го отдела аорты.

ными инфильтратами, состоящими из лимфоидных, фибробластиче-ских элементов, плазматических клеток. Эти деструктивные измене­ния возникают исключительно в адвентиции и медии, но их не на­блюдают в интиме пораженной ар­терии [Nasu, 1975].

Нередко фиксируют очаговые фокусы деструкции и некроза, ло­кализующиеся в основном в медии пораженной артерии. Описано так­же наличие гигантских многоядер­ных клеток [Голосовская М.А., 1972; Inoue et al., 1972; Nasu, 1975; Sunghal et al., 1978], которые, по мнению большинства авторов, яв-

Рис. 5.66. Макропрепарат грудной аор­ты (поперечный разрез). Просвет аорты пропускает спичечную головку.

ляются следствием разрушения эла­стического каркаса медии.

По мере прогрессирования забо­левания гранулематозные измене­ния превращаются в фиброзные, возникает фрагментация и деструк­ция эластических волокон в адвен-тиции и медии. Аналогичное изме­нение происходит и с мышечными элементами. В конечном итоге на­ступает хроническая стадия заболе­вания, результат которой — выра­женный склероз и фиброз всех сло­ев стенки пораженного сосуда.

На основании патогистологиче-ской картины Nasu (1963) предло­жил классификацию, выделив 3 по­следовательные стадии:

• гранулематозно-воспалительную, для которой характерно формиро­вание гранулем, микроабсцессов и локальных некрозов (клинически она, как правило, соответствует острой стадии заболевания);

• диффузно-пролиферативную (продуктивную), характеризующую­ся обильной клеточной инфильтра­цией и пролиферацией вновь об­разованных тканей (соответствует подострой стадии заболевания);

• фиброзная стадия воспалитель­ного процесса и включающая выра­женные фиброзные изменения.

Вместе с тем в практической дея­тельности столь строгое выделение стадий весьма затруднительно, ибо при неспецифическом аортоартери-ите, как правило, в разных сегмен­тах аорты и артерии можно видеть развитие различных фаз патологи­ческого процесса в отдельных сег­ментах артерии одновременно. Каждое повреждение состоит из комбинированной гистологической картины, но с преимущественным преобладанием одной из них [Голо-совская М.А., 1972; Покров­ский А.В. и др., 1979; Lupi-Herrera et al., 1977].

В.И.Юдин (1993) анализировал изменения, характерные для неспе­цифического аортоартериита у бо­льных с различными клиническими

стадиями и в процессе противовос­палительного лечения.

Адвентиция в острой стадии представляла собой резко утолщен­ную муфту из соединительной тка­ни в виде гиализированных пучков коллагена. Вокруг vasa vasorum бо­льшое количество лимфоидных клеток и нейтрофильных лейкоци­тов. Клеточные скопления имели тенденцию к расположению на гра­нице адвентиции и медии. Наибо­лее ярко воспаление наблюдали в медии (рис. 5.67), причем более вы-раженым этот процесс был в на­ружных слоях медии. Медия не имела правильного строения, мы­шечный и эластический слой раз­рушены. Имелись участки отсутст­вия эластики. Такое явление, по меткому выражению М.А.Голосовс-кой, напоминало «плешины» (рис. 5.68). Внутренняя эластическая мембрана не имела равномерного волнистого строения и принимала причудливые формы и изгибы. Vasa vasorum были с утолщенными стен­ками и нередко с тромбированным просветом. Интима пораженной ар­терии представляла собой рыхлую резкогиперплазированную соеди­нительную ткань. В отдельных сег­ментах она равномерно утолщена, в других беспорядочные выпячива­ния. Причем участки гиперплазии, как правило, соответствовали уча­сткам деструкции эластического каркаса в медии и адвентиции. В интиме редко наблюдали крупные участки скопления лимфоцитов.

Во второй пролиферативной ста­дии уменьшалось количество кле­точных инфильтратов. Появлялись разрастания капилляров. В адвен­тиции и медии вокруг vasa vasorum клеточные скопления. Адвентиция оставалась резко утолщенной. В ме­дии также уменьшалось количество лимфоидных инфильтратов, мы­шечные и эластические волокна местами замещались фиброзной тканью. Выявлены элементы фиб­роза. Интима выглядела неравно-

мерно утолщенной, местами скле-розированной.

Для поздней склеротической, или артериоцирротической, стадии были характерны единичные кле­точные инфильтраты, которые ло­кализовались преимущественно во­круг vasa vasorum. Участки деструк­ции эластики замещались фиброз­ной тканью. Имелись участки пол­ной потери эластики. В утолщен­ной интиме также наблюдали скле­роз.

Интерес представляют гистологи­ческие находки в коронарных арте­риях. М.А.Голосовская на основа­нии патологоанатомических дан­ных выделяет 2 типа поражения ко­ронарных артерий за счет утолще­ния интимы в аорте и распростра­нение утолщенной интимы с аорты в коронарную артерию. В большин­стве случаев в коронарных артериях налицо продуктивное воспаление [Amano J., 1991].

Особенностью поражения легоч­ной артерии является возможность поражения мелких ветвей, посколь­ку легочная артерия содержит элас­тические волокна на всем протяже­нии.

Говоря о причинах развития того или иного варианта поражения, следует отметить, что развитие аневризматических расширений при неспецифическом аортоартери-ите, по-видимому, обусловлено преобладанием процесса разруше­ния эластики, особенно в медиаль­ном слое над продукцией коллаге­на. Напротив, гиперпроцукция кол­лагена приводит к быстроформиру-ющемуся стенозу с образованием коллагеновой и фиброзной муфты в зоне пораженного сегмента сосуда [Покровский А.В. и др., 1990].

Патологическая физиология не-специфического аортоартериита со­ответствует заболеваниям, которые характеризуются нарушением кро­вообращения в различных артериа­льных бассейнах. При этом ни одно из сосудистых заболеваний не име-

Рис. 5.67. Микропрепарат левой общей сонной артерии. Воспалительная реак­ция с обильными клеточными лимфо-идными элементамии в медии. Окраска гематоксилином и эозином. 100.

ет столь необычного характера из­менений патофизиологии крово­обращения, которые происходят при неспецифическом аортоартери-ите.

Длительность развития патоло­гического процесса, безусловно, способствует развитию как кол­латеральных путей кровообраще­ния, так и развитию других ком­пенсаторных механизмов. По дан­ным Lupi-Herrera и соавт. (1977), развитие коллатерального кровооб-

Рис. 5.68. Микропрепарат общей сон­ной артерии. Стрелкой обозначен учас­ток отсутствия эластического каркаса медии с образованием «плешин». Резко выраженная вторичная гиперплазия интимы с сужением просвета. Окраска фуксилином. 15.

ращения у 94 % больных неспе­цифическим аортоартериитом хо­рошее.

Варианты нарушения гемодина­мики обусловлены ишемией раз­личных органов. Принципиальным механизмом компенсации кровооб­ращения различных бассейнов яв­ляется артериальная гипертензия системного характера, обусловлен­ная вазоренальным, коарктацион-ным, цереброишемическим или смешанным генезом.

Вместе с тем не вызывает сомне­ния, что формирование и прогрес-сирование артериальной гипертен-зии любого генеза способствуют снижению компенсаторных воз­можностей миокарда, угрозе разви­тия геморрагического инсульта и нефроангиосклероза.

Рассмотрим варианты компенса­ции кровообращения при различ­ных типах неспецифического аор-тоартериита.

При поражении ветвей дуги аор­ты нарушается нормальное крово­обращение головного мозга и верх­них конечностей.

Характерной особенностью не­специфического аортоартериита этой локализации является пораже­ние общих сонных артерий и под­ключичных артерий во II и III сег­менте.

При этом окклюзию внутренней сонной артерии фиксируют доволь­но редко, а интракраниальные ар­терии вовлекаются в процесс не бо­лее чем в 3 % случаев.

Компенсация кровообращения при окклюзии общих сонных арте­рий осуществляется за счет анасто­мозов подключичных и наружных сонных артерий (тиреокаротидный, каротидно-подключичный, тирео-окципито-каротидный, вертебро-окципито-каротидный анастомозы). Анастомозы осуществляют кровоток как в том, так и в другом направле­нии в зависимости от локализации окклюзии [Зингерман Л.С. и др., 1968; Takao et al., 1980].

При множественном характере окклюзирующего процесса с одно­временным поражением общих, на­ружных сонных и окклюзии под­ключичной артерии коллатеральное кровообращение головного мозга и верхних конечностей осуществляет­ся через межреберные и внутренние грудные артерии. Далее кровь по­ступает в щитошейный ствол и по указанным выше анастомозам по­падает через перетоки в наружную (при ее проходимости), а затем во внутреннюю сонную артерию.

Этот путь компенсации мозгово­го кровотока при неспецифиче­ском аортоартериите играет важ­ную роль, поскольку эти же пути коллатерального кровообращения, только в другом направлении, мо­гут функционировать при сочетан-ных поражениях сонных, подклю­чичных артерий и стенозирующем аортите. При стенозе нисходящей аорты кровоток через анастомозы сонных артерий с подключичными направляется не в сторону голов­ного мозга, а в каудальном направ­лении в нисходящий отдел грудной аорты.

Другим механизмом компенсации мозгового кровотока является арте­риальная гипертензия церебрально­го генеза.

Установлено, что у больных с ок-клюзиями общих сонных артерий компенсация происходит за счет компенсаторного расширения и по­вышения объемного кровотока по позвоночным артериям. По нашим данным, объем кровотока по позво­ночным артериям возрастает почти в 3 раза у больных с двусторонними окклюзиями общих сонных арте­рий.

Нарушение кровообращения при стенозирующем типе аортита напо­минает коарктационный синдром: регионарная гипертензия в верхних отделах туловища и нормо- или ги-потензия в нижней половине туло­вища. Как правило, генез гипертен-зии имеет смешанный характер и

обусловлен коарктационным вазо-ренальным синдромом. Поражение почечных артерий приводит к более высокой гипертензии, чем при ко-арктационном синдроме.

При сочетанных поражениях бра-хиоцефальных артерий и торакоаб-доминального отдела аорты колла­теральное кровообращение осуще­ствляется в основном через внут­ренние грудные и эпигастральные артерии, а также через нижние межреберные и поясничные арте­рии. Однако в отличие от истинной коарктации последние расширены значительно меньше.

Компенсация кровообращения по висцеральным артериям при по­ражении брюшного отдела аорты и висцеральных артерий осуществля­ется за счет анастомозов между висцеральными ветвями, в частно­сти между верхней и нижней бры­жеечной артерией за счет толстоки­шечных ветвей; между чревной ар­терией и верхней брыжеечной арте­рией за счет панкреатодуоденаль-ных ветвей и между нижней брыже­ечной артерией и внутренней под­вздошной артерией через прямоки­шечные ветви. Изменение кровото­ка по артериям кишечника может полностью компенсировать крово­обращение внутренних органов. При окклюзии чревного ствола и верхней брыжеечной артерии ком­пенсация кровообращения проис­ходит через расширенную нижнюю брыжеечную артерию, затем кровь по дуге Риолана попадает в бассейн верхней брыжеечной артерии и чревного ствола.

Дуга Риолана участвует и в кро­вообращении нижних конечностей в тех случаях, когда у больных не­специфическим аортоартериитом имеется окклюзия инфраренально-го отдела аорты. Через дугу Риола­на кровь попадает в прямокишеч­ные артерии, а далее через анасто­мозы с внутренними подвздошны­ми артериями — в артерии нижних конечностей.