Патогенез системных васкулитов

В настоящее время патогенез системных васкулитов полностью не расшифрован. Решение данной проблемы затрудняет недостаточное знание этиологии и разнообразие нозологических форм этих заболеваний. Большинство исследователей полагает, что при васкулитах в развитии повреждения сосудов одновременно участвуют несколько иммунных, а возможно и неиммунных, патогенетических механизмов. Условно принято выделять несколько механизмов доминирующих в патогенезе тех или иных васкулитов (по B.Haynes, 1992):

· Поражение сосудов, связанное с иммунными комплексами;
К васкулитам с преобладанием этого патогенетического механизма принято относить геморрагический васкулит, криоглобулинемический васкулит, васкулит при системных ревматических болезнях, сывороточную болезнь, инфекционные васкулиты, паранеопластический васкулит, Болезнь Бехчета.

· Поражение сосудов, связанное с антителами против лизосомных ферментов нейтрофилов (АНЦА);
к этому патогенетическому типу относят гранулематоз Вегенера, МПА, Синдром Чарга-Стросса, редко классический УП, некоторые лекарственные васкулиты.

· Поражение сосудов, связанное с органонеспецифическими антителами;
болезнь Кавасаки (антиэндотелиальные антитела), синдром Гудпасчера (антитела к базальной мембране клубочков почки).

· Поражение сосудов, связанное с нарушением клеточного иммунного ответа и образованием гранулем;
ГКА, болезнь Такаясу, гранулематоз Вегенера.

Роль и механизмы иммунокомплексного поражения при васкулитах наиболее изучены. Важнейшим условием для запуска патологического процесса с участием иммунных комплексов является срыв процессов элиминации ИК и удлинение времени их циркуляции. Существует несколько возможных причин возникновения подобных нарушений:

· Несостоятельность системы макрофагов, в первую очередь купферовских клеток печени и мононуклеарных фагоцитирующих клеток селезенки, отвечающих за элиминацию иммунных комплексов, блокада функциональной активности их Fc-рецепторов.

· Нарушение эритроцитарного клиренса (врожденное или приобретенное) в связи с патологией RC1-рецепторов. В норме после взаимодействия с этими рецепторами ИК теряют способность фиксироваться в тканях органов мишеней.

· Гипокомплементемия и патология системы комплемента, ведущая к нарушению процессов ингибиции иммунной преципитации и растворения иммунных комплексов.

Помимо этого, на патогенность влияют свойства самих иммунных комплексов – их растворимость, размер, способность связываться за счет электростатических взаимодействий. Установлено, что развитие васкулитов чаще связано с мелкими (менее 15S) и так называемыми промежуточными (15-19S) ИК, которые по сравнению с крупными хуже растворяются, хуже элиминируются макрофагами и имеют тенденцию откладываться в различных тканях. Имеет значение и заряд циркулирующих ИК – наиболее мощный провоспалительный потенциал проявляют ИК с положительным (катионным) зарядом, индуцирующие фагоцитарный ответ, моноцитарную цитотоксичность и высвобождение протеолитических ферментов из нейтрофилов.

Важную роль в развитии неконтролируемого иммунокомплексного процесса играют нарушения идиотипической регуляции, недостаточная выработка антиидиотипических антител. Немаловажны и вид антигена, величина антигенной нагрузки. Отложению ИК в различных тканях способствуют локальные факторы, такие как особенности гемодинамики, микроциркуляторного русла и многие другие.

Патогенное воздействие иммунных комплексов чаще всего реализуется через различные иммунопатологические эффекты: индукцию гиперчувствительности немедленного типа (чаще), индукцию гиперчувствительности замедленного типа. Индукция реакций ГНТ может осуществляться как через систему комплемента, так и минуя ее, путем прямой связи с Fc-рецепторами клеток носителей медиаторов и характеризуется картиной острого иммунного воспаления: резкое повышение сосудистой проницаемости, лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация, повреждение сосудистой стенки вплоть до ее фибриноидного некроза, выпадение фибрина, образование тромбов.

Индукция реакций ГЗТ определяется наличием на поверхности Т-лимфоцитов-киллеров рецепторов для Fc-фрагмента IgG, что приводит к активации киллерного механизма и развитию специфического иммунного цитолиза. При этом взаимодействие активированных иммунным комплексом Т-киллеров с клетками-мишенями сопровождается выделением лимфокинов, необходимых, прежде всего для привлечения и активации макрофагов, которые, как и Т-киллеры, оказывают специфическое цитолитическое действие на клетки-мишени.

Предполагается, что иммунокомплексный механизм имеет наибольшее значение при васкулитах, связанных с приемом лекарств или инфекциями, а также при вторичных васкулитах, на фоне диффузных болезней соединительной ткани. Другим примером иммунокомплексного васкулита является геморрагический васкулит, который рассматривается как опосредуемое IgA-содержащими циркулирующими иммунными комплексами воспаление мелких сосудов различной локализации с активацией системы комплемента по альтернативному пути. Их участие предполагается и при узелковом полиартериите, связанном с персистированием вируса гепатита В.

Большое значение в формировании сосудистой патологии при СКВ, болезни Шегрена, и особенно при эссенциальной криоглобулинемической пурпуре, имеют криоглобулины, которые представляют собой иммунные комплексы, обладающие аномальной способностью к преципитации на холоде.

Однако при многих первичных системных васкулитах отсутствуют убедительные доказательства патогенетического значения иммунокомплексных механизмов.

Несмотря на всю важность иммунокомплексного механизма при васкулитах, нельзя исключать существования и других механизмов, участвующих в сосудистом повреждении одновременно с ними.

Иммунное воспаление сосудистой стенки при васкулитах может быть связано и с синтезом антиэндотелиальных клеточных антител (АЭКА).

По современным представлениям, АЭКА - гетерогенная группа аутоантител, которые взаимодействуют с сосудистым эндотелием через F(ab')2 фрагмент, обладают способностью связывать комплемент и проявляют минимальную перекрестную реактивность с другими клетками, например фибробластами.

Патогенетическое значение АЭКА при заболеваниях человека до конца невыяснено. Тем не менее, при некоторых формах васкулитов АЭКА могут повреждать эндотелиальные клетки (ЭК) путем комплементзависимого цитолиза, антителозависимой клеточной цитотоксичности или модулировать их функциональную активность.

При болезни Кавасаки они распознают цитокининдуцированные детерминанты (антиген Кавасаки) на мембранах ЭК. Экспериментально были выделены две популяции антител, одна из которых лизирует клетки эндотелия, обработанные ИФ-γ, а вторая — прединкубированные с ИЛ-1 и ФНО-α [D.Leung et al.,1986].

Патогенный потенциал АЭКА может реализовываться и за счет изменения ими функциональной активности эндотелия. Недавно исследователи обнаружили, что IgG-фракция АЭКА, выделенная из сывороток больных гранулематозом Вегенера, in vitro индуцирует экспрессию молекул адгезии (Е-селектина, VCAM-1, ICAM-1) на эндотелии, а также индуцирует синтез ими ИЛ-6, ИЛ-8 и моноцитарного хемотаксического белка-1.

Другая популяция аутоантител, которым предается большое значение в патогенезе системных васкулитов - Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). АНЦА - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь протеиназой-3 (ПР-3) и миелопероксидазой, реже лактоферрином, катепсином G и другими цитоплазматическими нейтрофильными ферментами.

Конкретные механизмы, определяющие их патогенный потенциал, до конца не расшифрованы. Однако известно, что патогенетический потенциал АНЦА при системных васкулитах определяется их способностью вызвать активацию нейтрофилов, а в ряде случаев обладать также антиэндотелиальной активностью.

По данным экспериментальных исследований, связывание АНЦА с мембраноассоциированными формами ПР-3 и миелопероксидазы вызывает ряд взаимоусиливающих эффектов, влияющих на функциональную активность нейтрофилов:

· потенцирование нейтрофильного хемотаксиса и усиление адгезии нейтрофилов эк через увеличение экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, Е-селектин, VCAM-1) на их мембранах;

· усиление дегрануляции и респираторного взрыва нейтрофилов приводящего к повреждению эндотелиальных клеток;

· увеличение синтеза окиси азота, которая стимулирует тканевое повреждение в его хроническую фазу;

· синтез ЭК ИЛ-8, обеспечивающего прилипание лейкоцитов и лимфоцитов к эндотелию и их трансэндотелиальную миграцию в ткани.

· увеличение продукции тканевого фактора и тромбомодулина, вызывающих развитие гиперкоагуляции на фоне сосудистого воспаления [M.De Bandt et al.,1996].

Другой патогенетический механизм АНЦА-ассоциированных васкулитов, по-видимому, обусловлен перекрестным взаимодействием АНЦА не с нейтрофилами, а непосредственно с эндотелиальными клетками. ПР-3 и миелопероксидаза, высвобождаясь из нейтрофилов, способны связываться с мембраной эндотелия. Имеются данные о перекрестной реактивности АНЦА с эндотелиальным и лейкоцитарным мембранными гликопротеинами.

При гранулематозе Вегенера наблюдается достоверная гиперпродукция АНЦА реагирующих с ПР3. АНЦА, преимущественно реагирующие с миелопероксидазой, определяются при МПА, идиопатическом быстропрогрессирующем гломерулонефрите (БПГН), реже — при других заболеваниях (синдроме Чарга-Стросса, УП, неспецифическом язвенном колите).

Широкий спектр сосудистых осложнений при антифосфолипидном синдроме побудил исследователей к углубленному изучению роли антител к фосфолипидам (аФЛ) при васкулитах. аФЛ выявляются практически при всех формах васкулитов, и предполагается, что они могут являться маркерами эндотелиального повреждения или отражать наличие воспалительных изменений в сосудистой стенке, тем самым, выступая в качестве лабораторного критерия активности васкулита.

В экспериментальных работах по исследованию роли аФЛ в патогенезе СВ выявлено, что их патогенетическое действие может реализовываться на разных уровнях: прямое повреждение эндотелия, антителозависимая активация тромбоцитов, подавление активности эндогенных антикоагулянтов (тромбомодулин, белок С, антитромбин III, прекалликреин, простациклин), имитация активности провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-α) обладающих выраженной прокоагулянтной активностью, вызывать активацию и дегрануляцию нейтрофилов человека и усиливать их адгезию к монослою эндотелиальных клеток

Выявляемое при морфологическом исследовании гранулематозное поражение и инфильтрация Т-лимфоцитами, макрофагами и нейтрофилами сосудистой стенки свидетельствуют о важнейшем значении в патогенезе системных васкулитов клеточных иммунных реакций.

По данным иммунопатологических исследований, у больных системными васкулитами, в том числе УП, болезнью Кавасаки, ГКА, болезнью Такаясу и гранулематозом Вегенера в составе клеточного инфильтрата преобладают Т-лимфоциты и макрофаги. При ГКА и УП в него также входят и дендритные клетки, экспрессирующие антигены II класса ГКГ, которые способны презентировать антиген Т-лимфоцитам.

Таблица 3. Участие клеточных иммунных реакций при системных васкулитах (Е.Л. Насонов и соавт. 1999 г.).

Интересные данные получены о роли Т-лимфоцитов. Механизмы, лежащие в основе клеточной деструкции, опосредуемой Т-лимфоцитами, неодинаковы при различных формах системных васкулитов. Поражение сосудистой стенки при некоторых формах системных васкулитов может быть связано как с рестриктированной по классу I ГКГ цитотоксичностью, опосредуемой CD8-лимфоцитами, несущими α/β-рецепторы, так и γ/δ-лимфоцитами, распознающими стрессорные белки. Первый механизм имеет особое значение при васкулите, развивающемся на фоне отторжения трансплантата. γ/δ Т-лимфоциты, секретирующие перфорин, выявлены в артериальной стенке при болезни Такаясу, при этом в зонах инфильтрации обнаруживается присутствие стрессорных белков.

При гигантоклеточном артериите в зонах инфильтрации обнаруживаются Т-лимфоциты, имеющие особый тип Т-клеточных рецепторов, отсутствующий на циркулирующих в кровотоке клетках. Предполагается, что это связано с местной клональной пролиферацией и отражает процесс локального распознавания антигена, присутствующего в стенке сосуда что, по-видимому, играет важную роль в патогенезе данного васкулита.

Доказано, что Т-клетки, связанные с гранулематозным воспалением при ГВ, дефектны по отношению к Th1-цитокинам. Изучение лимфоцитов периферической крови пациентов с активным ГВ показало, что CD4+Т-клетки продуцируют в 10—20 раз больше ИФН-γ и значительно больше ФНО-γ чем в контроле.

Клетки фагоцитарного ряда – нейтрофилы, базофилы, тучные клетки, тканевые макрофаги также одни из главных участников патогенеза васкулитов. Механизмы их действия достаточно универсальны при любых воспалительных процессах и опосредуется через выработку ими различных медиаторов вос­паления, цитокинов, факторов гистодеструктивных ферментов и активных форм кислорода.

Полагают, что при васкулитах тесно связан с этими процессами феномен образования новых микрососудов (ангиогенез), который способствует формированию воспалительного клеточного инфильтрата в поврежденных участках сосудистой стенки.

Важное значение в развитии системных васкулитов имеет активация сосудистого эндотелия, увеличение экспрессии на его поверхности молекул адгезии, нарушение нормальных механизмов апоптоза эндотелиальных клеток и взаимодействия между ними и лейкоцитами. Все эти факторы могут вызывать увеличение связывающей активности эндотелия, потерю им поверхностных компонентов с антикоагулянтной активностью и, что самое важное, индуцировать экспрессию и/или высвобождение прокоагулянтных субстанций, таких, как тканевые факторы, фактор V, фактор активации тромбоцитов, ФВ, ингибитор тканевого активатора плазминогена.

Наряду с этим в повреждении сосудистой стенки при васкулитах принимают участие и тромбоциты. В опосредованном активированными тромбоцитами повреждении сосудов задействованы разнообразные механизмы. Некоторые из них связаны с участием этих клеток в синтезе различных воспалительных медиаторов, обладающих вазоактивными, хемотаксическими, тромбогенными и протеолитическими свойствами, вызывающих активацию комплемента и усиливающих опосредованное нейтрофилами тканевое повреждение.

Общие вопросы диагностики системных васкулитов

Диагностика системных васкулитов зачастую достаточно сложна. Полиморфизм клинических симптомов, многосистемность поражений, отсутствие специфических изменений при лабораторных исследованиях осложняют своевременное распознавание этих заболеваний. Поэтому на первый план выступает не только оценка отдельных симптомов и показателей, а общая картина заболевания, сопоставление полученных результатов исследований с клинической симптоматикой. В диагностическом процессе необходимо использовать максимально широкий диапазон клинических, лабораторных и инструментальных методик.

Клинические признаки системных васкулитов чрезвычайно разнообразны и, в принципе, могут проявляться поражением любых органов и систем организма человека. В дебюте у больных практически всеми формами васкулитов наблюдаются неспецифические симптомы (слабость, похудание, лихорадка, ночные поты, боли в суставах и мышцах), а более специфические органные проявления зависят от преимущественной локализации воспаленного сосуда, кровоснабжающего соответствующие внутренние органы и ткани. Наиболее важными клиническими признаками, которыми следует руководствоваться при постановке диагноза, считаются:

· связь с определенной этиологией (вирусы, лекарства);

· многосистемность поражения (почки, легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт);

· лихорадка (постоянная);

· поражение почек (часто — с быстропрогрессирующей почечной недостаточностью);

· кровохарканье (легочное кровотечение);

· мононевриты;

· язвенно-некротическое поражение верхних дыхательных путей.

Немаловажное значение для правильной диагностики имеют:

· определение АНЦА в сыворотке крови;

· биопсия слизистой верхних дыхательных путей, ткани орбиты, легкого, почки;

· ангиографическое исследование.

В постановке своевременного и точного диагноза могут помочь классификационные и диагностические критерии разработанные специалистами для некоторых системных васкулитов.