Армия на марше

Теперь мы — армия на марше.

Сидней Фарбер, 1963 г.

Следующий шаг — полное излечение — уже не за горами.

Кеннет Эндикотт, директор НИО, 1963 г.

Роль агрессивной множественной лекарственной терапии в поисках долгосрочного выживания для раковых больных отнюдь не ясна.

Р. Штейн, ученый, 1969 г.

На исходе лета 1963 года Джордж Канеллос, тогда работавший старшим научным сотрудником Национального института онкологии, войдя в Клинический центр, увидел, как Том Фрей лихорадочно пишет что-то мелом на доске. Облаченный в длинный белый халат Фрей составлял перечень химических веществ и вычерчивал стрелки между ними. С одной стороны доски шел список цитотоксических средств — цитоксан, винкристин, прокарбазин, метотрексат. С другой — список новых разновидностей рака, которые Зуброд и Фрей хотели избрать мишенями: лимфомы, рак молочной железы, рак матки и рак легких. Две половины доски соединялись меж собой меловыми линиями, соотносящими сочетания цитотоксических лекарств с раками, против которых их собирались применять. Казалось, Фрей выводил чисто математические уравнения: А + В убивает С, Е + F уничтожает G.

Лекарства из списка Фрея происходили главным образом из трех основных источников. Некоторые, как аметоптерин или метотрексат были результатами вдохновенных догадок ученых (Фарбер открыл метотрексат, сообразив, что антифолаты могут блокировать деление лейкозных клеток). Другие, как азотистый иприт или дактиномицин, пришли в онкологию случайным образом. Однако третьи, такие как 6-МП, стали результатами целенаправленных поисков, в ходе которых из многих тысяч перепробованных молекул выявилась горсточка таких, что способны убивать раковые клетки.

Примечательным общим свойством всех этих веществ была способность неизбирательно подавлять клеточное деление. Азотистый иприт, например, повреждает ДНК и убивает практически все делящиеся клетки, но раковые клетки страдают больше других — из-за того, что наиболее активно делятся. Для создания идеального антиракового средства требовалось выявить в раковых клетках специфические молекулярные мишени и получить вещество, атакующее именно их. Однако фундаментальная биология рака в 1960-е годы была настолько плохо изучена, что это представлялось немыслимым. Впрочем, даже и без таких мишеней Фрей и Фрейрих вылечили некоторых пациентов от лейкемии. Клеточные яды общего действия, дозированные с разумной отвагой, могли в конце концов уничтожить рак.

Лихая удаль этой логики действовала гипнотически. Винсент Де Вита, еще один сотрудник НИО, писал: «Новые исследователи рака в 1960-х годах рассматривали общий вопрос: способна ли химиотерапия при помощи цитотоксических препаратов вылечить пациента с каким-нибудь типом злокачественного заболевания?» Для Фрея и Зуброда существовал лишь один метод ответа на подобный «общий вопрос»: обратить растущий арсенал комбинированной химиотерапии против какого-нибудь другого опухолевого заболевания — на этот раз уже не кровеносной системы — и шаг за шагом повторить путь, пройденный с лейкемией. Если еще один тип рака откликнется на эту стратегию, то можно будет не сомневаться, что онкология наконец набрела на общее решение общих проблем. Появится надежда на лечение любого рака.

Но на каком именно типе заболевания лучше всего испытывать этот принцип? Зуброд, Де Вита и Канеллос сосредоточились, как и Каплан, на болезни Ходжкина — опухоли, балансирующей на размытой границе между жидкой и более плотной консистенции, промежуточным звеном между лейкемией и, скажем, раком молочной железы или легкого. К тому времени Каплан в Стэнфорде уже продемонстрировал, что лимфому Ходжкина возможно точно диагностировать и распределить по стадиям и что это местное заболевание поддается лечению интенсивной лучевой терапией широкого поля. Каплан решил уравнение наполовину: использовал местную терапию для лечения местной формы болезни Ходжкина. Если теперь удастся вылечить метастазирующую стадию болезни Ходжкина при помощи агрессивной комбинированной химиотерапии, то «общее решение» Зуброда начнет выглядеть вполне правдоподобно. Уравнение будет решено полностью.

Откровенный, задиристый и дерзкий, уроженец городка Йонкерса в штате Нью-Йорк, бульдозером пробивший себе путь через колледж и медицинский институт, Винсент Де Вита пришел в Национальный институт онкологии в 1963 году и тотчас же попал в головокружительную орбиту Зуброда, Фрея и Фрейриха. Нешаблонность их подхода — он называл их «маньяками, взявшимися исследовать рак» — мгновенно заворожила его. Это были сорвиголовы медицинских исследований, акробаты, изобретающие новые лекарства, которые едва не убивали пациентов, смельчаки, играющие со смертью. «Кто-то должен наконец показать скептиками, что рак и в самом деле можно вылечить правильным подбором препаратов», — считал Де Вита. В начале 1964 года он затеял серию экспериментов, твердо вознамерившись доказать скептикам, как они ошибаются.

Первое проводимое Де Витой испытание интенсивного сочетания лекарств для поздних стадий болезни Ходжкина использовало четыре препарата — метотрексат, винкристин (также называемый онковином), азотистый иприт (или мустарген) и преднизон — высокотоксичный коктейль с аббревиатурой МОМП. В испытании принимали участие только четырнадцать пациентов. Все четырнадцать, как и следовало ожидать, переносили лечение очень тяжело. Всех положили в больницу в одиночные палаты, чтобы предотвратить инфекции в период катастрофического снижения количества клеток крови. Опять же, как и следовало ожидать, руководители НИО решительно не одобрили подобной схемы лечения — ведь она стала еще одним шагом в смертельный мир сочетания ядов. Однако вмешательство Фрея заставило недоброжелателей умолкнуть, и программа продолжилась.

В 1964 году Де Вита усовершенствовал схему лечения, заменив метотрексат на более сильнодействующее средство прокарбазин и увеличив продолжительность терапии с двух с половиной месяцев до шести. При помощи молодых единомышленников из числа сотрудников института он начал набирать пациентов с поздними стадиями болезни Ходжкина для испытания этого нового коктейля, получившего название МОПП. Как и лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина встречается достаточно редко, однако исследователям не пришлось долго искать пациентов. Поздние стадии этой болезни, зачастую сопровождаемые симптомами группы В (лихорадка, потеря массы тела, потливость), считались неизлечимыми. Молодые мужчины и женщины (этот недуг чаще всего развивается в возрасте двадцати — тридцати лет), как правило, числились в НИО безнадежными случаями, а потому были идеальными подопытными для экспериментов. За три года Де Вита и Канеллос сформировали группу из сорока трех пациентов. Девятерых уже подвергали массированному облучению все более и более широкого поля, но болезнь продолжала развиваться и распространяться, давая метастазы. Других лечили одиночными лекарствами, но никто не продемонстрировал сколько-нибудь выраженного ответа на эти препараты.

И вот точно так же, как при проводимых ранее исследованиях лейкоза, в институте каждые две недели появлялась новая группа испытуемых. Они занимали пластиковые кресла Клинического центра, выстраивались в очередь за бесплатными печеньями и ждали сокрушительной атаки экспериментальных лекарств. Самой младшей из больных исполнилось двенадцать, но клетки лимфомы уже оккупировали ее печень и легкие. У тринадцатилетнего мальчика болезнь Ходжкина затронула плевральную полость. Злокачественные клетки выстилали пространство между стенками грудной полости и легкими, мешая ему дышать. Самой старшей пациентке исполнилось шестьдесят девять. Болезнь Ходжкина пережимала ей начало кишечника.

Если кошмаром ВАМП была смерть от инфекций — дети чахли на вентиляторах, практически без единого лейкоцита в крови, зато с массой бактерий, то кошмар МОПП оказался более жестоким: смерть от тошноты. Лечение сопровождалось чудовищной тошнотой. Она накатывала внезапно, резкая и сильная почти до потери рассудка, а потом так же неожиданно проходила. Многие пациенты каждые две недели прилетали в клинику из других городов. Обратная дорога, когда в крови бурлили лекарства, а самолет трясся в воздухе, для них становилась ужасом похуже самой болезни.

Тошнота была лишь началом. По мере того как Де Вита продолжал комбинированную химиотерапию, у пациентов проявлялись все новые, более масштабные побочные эффекты. Химиотерапия вызывала пожизненное бесплодие у мужчин и некоторых женщин. Уничтожение иммунной системы провоцировало распространение характерных инфекций: первый зафиксированный у взрослых случай заболевания редкой формой пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii (РСР), был описан у пациента, получавшего МОПП (та же самая разновидность пневмонии, спонтанно вспыхнувшая среди иммунонедостаточных гомосексуальных мужчин в 1981 году, дала знать о стремительном распространении ВИЧ в США). Пожалуй, самый пугающий побочный эффект химиотерапии проявился только десятилетие спустя. Несколько молодых мужчин и женщин, излеченных от болезни Ходжкина, стали жертвами другого рака — у большинства это была лейкемия, агрессивная и устойчивая к лекарствам, вызванная предшествующим лечением МОПП. Как и облучение, цитотоксическая химиотерапия превратилась в обоюдоострый меч: с одной стороны, лекарство от рака, а с другой — причина его повторного возникновения.

Однако, несмотря на мрачный перечень побочных эффектов, уже на ранних стадиях лечения стало ясно: игра стоит свеч. У многих молодых пациентов за считанные недели заметно уменьшились распухшие лимфатические узлы. Двенадцатилетнего мальчика из Иллинойса болезнь изнурила настолько, что он весил не больше двадцати трех килограммов — а через три месяца лечения набрал почти половину этого веса и подрос на шестьдесят сантиметров. У других болезнь разжимала мертвую хватку, которой сдавливала органы. Выстилка в плевральной полости постепенно исчезала, уходили и узлы в кишечнике. По прошествии нескольких месяцев никто уже не сомневался: комбинированная терапия снова напала на золотую жилу. Через полгода тридцать пять из сорока пяти пациентов достигли полной ремиссии. В испытаниях МОПП не было контрольной группы, но для того, чтобы оценить эффект, ее и не требовалось. Для поздних стадий болезни Ходжкина подобный ответ на лечение и количество ремиссий был совершенно беспрецедентен. В долгосрочном аспекте тоже наблюдался заметный успех — более половины изначального количества испытуемых выздоровели окончательно и бесповоротно.

Даже Каплан, прежде не веривший в химиотерапию, был потрясен. «Многие пациенты, страдавшие запущенными стадиями болезни Ходжкина, достигли ремиссии без рецидивов, — писал он. — Успехи комбинированной химиотерапии разительным образом изменили прогнозы пациентов с ранее неизлечимыми III и даже IV стадиями болезни Ходжкина».

Испытания МОПП увенчались непредсказуемой победой в мае 1968 года, и тогда же появились неожиданные вести из мира лимфобластных лейкозов.

Разработанная Фреем и Фрейрихом схема лечения с применением ВАМП забуксовала, столкнувшись с удручающими и непредвиденными сложностями. Комбинированная терапия вылечила лейкоз в крови и костном мозге большинства детей, однако рак вспыхнул снова, уже в головном мозге, причем с яростной и убийственной силой. Спустя несколько месяцев после клинических испытаний ВАМП в 1962 году большинство детей вернулись в больницу с незначительными на первый взгляд жалобами неврологического характера, однако каждый раз их состояние резко ухудшалось и в течение одной-двух недель наступала смерть. ВАМП, прежде широко разрекламированный как история успеха, превратился в сплошной кошмар. Из пятнадцати пациентов, прошедших лечение по первоначальному протоколу, остались в живых только двое. Амбиции и бравада, пришпоривавшие первые исследования в НИО, быстро остыли, сменившись осознанием печальной действительности. Казалось, что критики Фарбера правы и лимфобластный лейкоз в лучшем случае можно лишь вывести в краткосрочную ремиссию, но нельзя вылечить окончательно. Возможно, лучше всего просто использовать паллиативные методы.

Однако многие онкологи, вкусив успеха высокодозной химиотерапии, не могли унять оптимизма. А вдруг ВАМП недостаточно интенсивен? Может быть, схему химиотерапии можно усилить еще больше, подтолкнуть еще ближе к пределу переносимости?

Предводителем этого гладиаторского стана был протеже Фарбера, тридцатишестилетний онколог Дональд Пинкель, приехавший из Бостона в Теннесси[11], чтобы начать программу по борьбе с лейкемией в Мемфисе. Мемфис во многих отношениях являлся прямой противоположностью Бостона. Сотрясаемый острыми межрасовыми конфликтами и раскатами рок-н-ролла, мечущийся меж золотисто-розовой роскошью поместья Грейсленд на юге и мрачно сегрегированными черными кварталами на севере — Мемфис был неспокоен, непредсказуем, красочен и зноен. В медицинском смысле город представлял собой совершенно неосвоенные территории. Новая больница, где предстояло работать Пинкелю, довольно уместно названная в честь Иуды, покровителя безнадежных случаев, высилась бетонной громадой посреди голого поля, словно выброшенная на берег гигантская морская звезда. К приезду Пинкеля в Мемфис в 1961 году больница находилась в нерабочем состоянии — «ни опыта, ни надежного источника финансирования, ни персонала. Даже здание, и то недостроено».

Пинкель сумел поднять на ноги отделение химиотерапии, и оно заработало как положено — с медсестрами, сотрудниками и ординаторами, обученными вводить пациентам опасные ядовитые лекарства. Вдалеке от нью-йоркских и бостонских центров противолейкемических исследований команда Пинкеля была исполнена решимости превзойти все прочие клинические испытания — будто провинция, соревнующаяся со столицей, — и довести логику высокодозной комбинированной химиотерапии до немыслимого предела. Пинкель затевал испытание за испытанием, упорно пробиваясь к пределам переносимости человеческого организма, и вместе со своими сотрудниками внес четыре принципиально важных поправки в уже принятую схему лечения[12].

Во-первых, Пинкель рассудил, что если для выхода в ремиссию и в самом деле необходимо сочетание нескольких лекарств, то для полного исцеления самих сочетаний еще мало. Возможно, требуется сочетание сочетаний — шесть, семь или даже восемь разных химических ядов, смешанных и дополняющих друг друга для максимального эффекта.

Во-вторых, поскольку рецидивы заболевания в нервной системе скорее всего происходят из-за того, что эти высокоэффективные препараты не в состоянии преодолеть гемоэнцефалический барьер, то, наверное, следует вводить лекарства непосредственно в нервную систему, через спинномозговую жидкость.

В-третьих, вполне возможно, что и этого недостаточно. Поскольку облучение способно проникать в мозг, невзирая на гемоэнцефалический барьер, то к схеме лечения следует добавить интенсивное облучение черепа, чтобы окончательно расправиться с остаточными клетками в мозгу.

И наконец, подобно тому, что наблюдал на примере хориокарциномы Мин Чу Ли, возможно, химиотерапию следует продолжать не просто недели и месяцы, как делали Фрей и Фрейрих, а месяц за месяцем, растянув курс терапии на два или три года.

Протокол лечения, ставший результатом всех этих принципиальных поправок, можно было описать лишь словами одного из коллег Пинкеля, назвавшего эту схему «боем до последнего». Для начала пациенту в быстрой последовательности давали стандартные противолейкемические препараты. Потом в спинномозговую жидкость с определенными интервалами методом спинномозговой пункции вводили метотрексат. Мозг облучали высокими дозами рентгеновских лучей. Затем химиотерапия выходила на новый уровень — высокие («максимально переносимые») дозы лекарств с меняющимися интервалами между приемами. Как правило, параллельно с этим требовались антибиотики и переливания крови — зачастую многонедельными курсами. Лечение продолжалось до двух с половиной лет, включало в себя многократные облучения, десятки анализов крови, дюжины спинномозговых пункций и множество капельниц с внутривенными препаратами — стратегия настолько сложная и требующая такого безукоризненного исполнения, что один медицинский журнал отказался публиковать на своих страницах развернутое описание методики, усомнившись в том, что ее возможно осуществить, не убив по дороге нескольких пациентов. Даже в больнице Святого Иуды протокол считался неизмеримо токсичным, поэтому проведение испытаний доверяли младшим сотрудникам под руководством Пинкеля, потому что старшие, понимая весь риск, не хотели в этом участвовать. Пинкель называл это тотальной терапией.

А мы, сотрудники, — тотальным адом.

Карла Рид вступила в этот ад летом 2004 года. Химиотерапия и облучение шли след в след, одна черная волна сменяла другую. В иные дни она возвращалась домой поздно вечером (дети уже в постелях, муж ждет с ужином) лишь для того, чтобы утром снова отправиться в клинику. Она лишилась сна, волос и аппетита, а следом и кое-чего еще, несравненно более важного и трудноописуемого, — души, воли к жизни, внутренней энергии. Она передвигалась по больнице точно зомби — пошатываясь, шаркая ногами, переходила маленькими шажочками от синей виниловой кушетки, где ей ставили капельницы, к автомату с водой в центральном коридоре, а потом обратно к кушетке — теми же размеренными, монотонными движениями. «Последней соломинкой стало облучение, — вспоминала она потом. — Лежа на операционном столе, неподвижно, как мертвая, с маской на лице, я нередко гадала, проснусь ли вообще». Даже мать Карлы, то и дело прилетавшая в Бостон весь первый месяц лечения дочери, выдохлась и, заплаканная, с покрасневшими глазами, вернулась во Флориду.

Карла все глубже уходила в свой собственный мир. Ее горе отвердело, стало плотным, непроницаемым коконом. Она инстинктивно затворилась внутри себя, отгородившись от всего и ото всех, теряла друзей. На первые приемы Карла частенько приводила с собой подругу, жизнерадостную молодую женщину. Однажды утром та не пришла.

— Сегодня без спутников? — спросил я Карлу.

Моя пациентка отвернулась и пожала плечами.

— Мы поссорились. — В голосе ее зазвучало что-то стальное, механическое. — Ей нужно быть нужной, а я не могу ей этого дать. Сейчас — не могу.

К стыду своему, я поймал себя на том, что сочувствую пропавшей подруге. Мне, как доктору Карлы, тоже требовалось быть нужным, требовалось признание моей роли — хотя бы как и незначительного участника ее битвы. Однако у Карлы едва хватало эмоциональных сил на то, чтобы держаться самой, делиться с другими ей было нечем. Для нее борьба с лейкемией стала настолько глубоко личным делом, настолько внутренним процессом, что все остальные воспринимались призрачными наблюдателями где-то в стороне, превратились в зомби, бродящих за пределами того, что происходило у Карлы в голове. Регулярные посещения больницы начинались и заканчивались неловкими паузами. Каждое утро я шел по расчерченным зимним светом больничным коридорам, чтобы взять у пациентки очередную биопсию костного мозга, и казалось, что во мне вот-вот поселится страх, свинцовая тяжесть на грани сопереживания.

Анализы и тесты шли сплошной чередой. За семь месяцев Карла посетила клинику шестьдесят шесть раз, ей сделали пятьдесят восемь анализов крови, семь костномозговых пункций и несколько биопсий костного мозга. Одна писательница, бывшая медсестра, описала типичный курс «тотальной терапии» в терминах проведенных обследований: «С момента постановки диагноза болезнь Ерика длилась уже шестьсот двадцать восемь дней. Четверть этого времени он провел либо на больничной койке, либо на приемах у врачей. Ему сделали восемьсот анализов крови, множество костномозговых пункций и биопсий костного мозга, тридцать рентгенов, сто двадцать анализов на биохимию и более двухсот капельниц. В его лечении приняли участие не меньше двадцати докторов — гематологов, пульмонологов, невропатологов, хирургов и прочих специалистов, — не говоря уже о психологе и десятке медсестер».

Как Пинкель со своей командой умудрился убедить мемфисских четырех- и шести леток пройти эту невыносимую рутину до конца — осталось великой тайной. Однако ему это удалось. В 1968 году группа сотрудников из больницы Святого Иуды опубликовала предварительные данные по результатам наиболее продвинутого варианта тотальной терапии. В период с 1968 по 1979 год команда Пинкеля провела еще восемь последовательных испытаний, в каждом из которых к основной схеме добавлялась какая-то новая модификация. Самое раннее испытание, проверявшее эффективность исходного варианта протокола, было нерандомизированным и небольшим — в рамках всего одного госпиталя и единственной группы пациентов. Однако, несмотря на все это, результаты прямо-таки восхищали. Всего в тот раз в Мемфисе прошел лечение тридцать один пациент. Двадцать семь из них вышли в полную ремиссию. Среднее время ремиссии (мера эффективности лечения) увеличилось почти до пяти лет — в двадцать раз больше самых длинных ремиссий у первых пациентов Фарбера.

Однако, что еще важнее, у тринадцати пациентов, то есть примерно у трети изначальной группы, рецидива не случилось никогда. Химиотерапия окончилась, а дети оставались живы. Месяц за месяцем они приезжали в клинику на осмотр. Самая длинная известная ремиссия достигла шести лет — полжизни этого ребенка.

В 1979 году Пинкель и его команда подвели итог по результатам всех пациентов, которые за эти годы прошли лечение методом тотальной терапии. Всего было проведено восемь последовательных испытаний, в которых приняли участие двести семьдесят восемь пациентов, на момент написания обзора уже закончивших курс лечения и химиотерапии. Примерно у пятой части больных произошел рецидив. Остальные восемьдесят процентов не проявляли никаких признаков болезни — то есть, насколько можно было судить, «излечились». «Острый лимфобластный лейкоз у детей, — писал Пинкель обзорную статью, — более нельзя считать неизлечимым заболеванием. Паллиативное лечение отныне не может считаться приемлемым подходом к этой болезни».

Конечно, он обращался к будущему, но в каком-то мистическом смысле слова его относились и к прошлому, к тем врачам, что скептически восприняли попытки найти способ лечения лейкемии и некогда уговаривали Фарбера дать детям «тихо и спокойно умереть».