Болезнь Альцгеймера – разрушитель памяти

Существует мнение, что основным заболеванием XXI в. будут считать болезнь Альцгеймера. В настоящее время ею болеют 5,3 млн американцев, и ожидается, что к 2050 г. их станет вчетверо больше. Болезнью Альцгеймера страдает 5 % людей в возрасте от 65 до 74 лет, но если человеку за 85, вероятность того, что у него возникнет болезнь Альцгеймера, увеличивается до 50 %, даже если у него нет и не было очевидных факторов риска. (В начале XX в. ожидаемая продолжительность жизни в США составляла 49 лет, так что болезнь Альцгеймера не представляла серьезной проблемы. Но сегодня люди старше восьмидесяти составляют одну из наиболее быстро растущих демографических групп в стране.)

На начальных стадиях этой болезни гиппокамп – часть мозга, занятая обработкой воспоминаний, – начинает деградировать. Действительно, на снимках мозга ясно видно, что у пациентов с Альцгеймером гиппокамп съеживается, а нервные волокна, связывающие его с префронтальной корой, истончаются; в результате мозг уже не может надлежащим образом обрабатывать кратковременные воспоминания. Долговременные воспоминания, уже уложенные на хранение в разные отделы коры, остаются практически неповрежденными, по крайней мере сначала. Возникает ситуация, когда человек не может вспомнить, чем занимался несколько минут назад, но ясно помнит события, происходившие за несколько десятилетий до этого.

Постепенно болезнь прогрессирует, и в конце концов наступает момент, когда разрушаются даже базовые долговременные воспоминания. Человек перестает узнавать детей, супруга, забывает, кто он такой, и может даже впасть в похожее на кому растительное состояние.

Как ни печально, основные механизмы болезни Альцгеймера ученые начали понимать лишь недавно. Серьезный шаг к этому был сделан в 2012 г., когда выяснилось, что болезнь начинается с производства тау‑белков, что, в свою очередь, ускоряет формирование бета‑амилоида – вязкой клейкой субстанции, постепенно забивающей мозг. (Прежде было неясно, действительно ли болезнь Альцгеймера вызывается этими бляшками или, может быть, бляшки представляют собой побочный продукт более фундаментального расстройства.)

На эти амилоидные бляшки очень трудно воздействовать лекарствами, потому что они, скорее всего, состоят из прионов – деформированных молекул белка. Это не бактерии и не вирусы, однако они способны воспроизводить себя. Если рассмотреть молекулу белка детально на уровне атомов, то окажется, что она напоминает плотную путаницу лент. Чтобы белок обладал необходимыми свойствами и выполнял нужные функции, этот клубок атомов должен быть, помимо всего прочего, правильно свернут. Но прионы – это деформированные молекулы белка, сложившиеся неправильно. Сталкиваясь со здоровыми белками, они заставляют их менять форму, т. е. тоже превращаться в прионы. Один прион может вызвать целую лавину деформированных белков и запустить цепную реакцию, которая заразит миллиарды молекул.

В настоящее время не существует известного способа остановить развитие болезни Альцгеймера. Однако теперь, когда базовые механизмы ее проясняются, вырисовывается по крайней мере один перспективный метод: создать антитела или вакцину, которые могли бы прицельно воздействовать на деформированные белковые молекулы. Еще один способ – создать для больных искусственный гиппокамп, который восстанавливал бы им кратковременную память.

Еще один подход – определить, нельзя ли непосредственно (генетически) повысить способность мозга к формированию воспоминаний. Возможно, существуют гены, способные улучшать память. Не исключено, что будущее исследований памяти олицетворяет «умная мышь».

«Умная мышь»

В 1999 г. доктор Джозеф Цянь и его коллеги из Принстона, МТИ и Университета Вашингтона обнаружили, что добавление одного‑единственного гена резко улучшает память и способности мыши. Такие «умные мыши» быстрее выбираются из лабиринтов, лучше запоминают события и обгоняют других мышей во многих испытаниях. Ученые окрестили их «мыши Дуги» в честь Дуги Хаузера – мальчика‑врача из известного телешоу Doogie Howser, M. D.

Доктор Цянь начал с анализа гена NR2B, действующего как переключатель и контролирующего способность мозга связывать одно событие с другим. (Ученые знают о нем, потому что, если этот ген дезактивировать, мыши теряют все свои способности.) Все обучение держится на NR2B, потому что этот ген контролирует связь между клетками гиппокампа. Первым делом доктор Цянь создал линию мышей, у которых копий гена NR2B больше, чем у обычных особей, и выяснил, что такие мыши обладают повышенными ментальными способностями. Обычная мышь, брошенная в неглубокий чан с водой, начинает плавать случайным образом. «Умная мышь» с первой попытки направляется к скрытой под водой платформе.

С тех пор исследователи не раз подтвердили эти результаты и вывели еще более умные линии мышей. В 2009 г. доктор Цянь опубликовал статью, в которой объявил о создании еще одной линии умных мышей, получивших прозвище Хобби‑Джей в честь героя китайских мультиков. Эти мыши способны помнить новые факты (такие как расположение игрушек) втрое дольше, чем предыдущая линия генетически модифицированных мышей, которая раньше считалась самой умной. «Это дополнительное свидетельство того, что NR2B – универсальный выключатель формирования воспоминаний», – заметил доктор Цянь. «Это как взять Майкла Джордана и сделать из него супер‑Майкла», – говорит выпускник университета Дэхэн Ван.

Однако даже для этой новой линии мышей существуют пределы. Когда мышам предлагается выбор – повернуть направо или налево, чтобы добраться до шоколадки, – Хобби‑Джей помнит правильное решение намного дольше, чем обычная мышь. Но через пять минут забывает и он. «Мы не смогли бы сделать из этой мыши математика. В конце концов, это просто грызуны», – говорит доктор Цянь.

Следует также указать, что некоторые линии «умных мышей» получились очень робкими по сравнению с обычными мышами. Исследователи подозревают, что слишком мощная память позволяет помнить также все неудачи и потери, и это заставляет ее обладателей колебаться. Так что помнить слишком много иногда вредно.

Ученые надеются распространить в дальнейшем свои исследования на собак, с которыми у нас много общих генов, а возможно, и на людей.