Конкурентное взаимодействие с андрогенными рецепторами в ядрах клеток предстательной железы (достигается снижение уровня внутриклеточной концентрации тестостерона)

Кастрация (хирургическая или медикаментозная). Билатеральная орхидэктомия является «золотым» стандартом в лечении больных метастатическим раком предстательной железы. Преимущества хирургической кастрации: быстрое снижение уровня тестостерона в сыворотке (в течение 3-12 часов), технически несложная операция, низкие затраты на лечение. Двусторонняя орхидэктомия эффективна у 80-85% больных первично выявленным гормонально чувствительным РПЖ. Основные побочные эффекты и осложнения хирургической кастрации: эректильная дисфункция, приливы, остеопороз, мышечная атрофия, нарушения липидного обмена, гинекомастия, нервно-психические расстройства. Побочные эффекты двусторонней орхидэктомии существенно ухудшают качество жизни больных РПЖ. Кроме того, хирургическая кастрация не позволяет проводить у больного интермиттирующую андрогенную блокаду.

Монотерапия антиандрогенами. К антиандрогенам относятся стероидные и нестероидные препараты. В основе механизма действия стероидных антиандрогенов лежит не только блокирование андрогенных рецепторов в клетках предстательной железы, но и центральное прогестиноподобное действие, что приводит к снижению сывороточной концентрации тестостерона, дегидротестостерона и ЛГРГ. К стероидным антиандрогенам относятся ципротерон, мегастрол и хлормадинон.

Ципротерон назначают в комбинации с хирургической или медикоментозной кастрацией в дозе 100-150 мг перорально ежедневно, в виде монотерапии - 250-300 мг перорально ежедневно.

Побочные эффекты стероидных антиандрогенов: сердечно-сосудистые осложнения, гинекомастии, болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства.

Механизм действия нестероидных (чистых) антиандрогенов связан с конкурентным взаимодействием с андрогенными рецепторами и их ингибированием. При применении нестероидных антиандрогенов в режиме монотерапии концентрация сывороточного тестостерона возрастает. К нестероидным антиандрогенам относят флутамид, нилутамид, бикалутамид.

Показания к назначению антиандрогенов:

1) локализованный РПЖ (Т_1-2N₀M₀) при невозможности проведения радикального лечения; 2) местно распространенный РПЖ (T_3-4N₀M₀) в качестве самостоятельного лечения или адьювантной или неоадьювантной терапии до и после оперативного или лучевого лечения; 3) метастатический РПЖ.

Флутамид назначают по 250 мг 3 раза в сутки перорально. Препарат применяют в режиме максимальной андрогенной блокады, реже в режиме монотерапии. Побочные эффекты флуцинома: гастроинтестинальные расстройства (диарея, тошнота, рвота), гинекомастия, нарушение функции печени, снижение либидо.

Бикалутамид в режиме максимальной андрогенной блокады назначают в дозе 50 мг перорально ежедневно. В режиме монотерапии в дозе 150 мг для лечения больных с гормонорефрактерным РПЖ, при этом качество жизни пациентов и сексуальная функция достоверно лучше. Побочные эффекты бикалутамида: гинекомастия, болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства (редко).

Монотерапия эстрогенами. В основе механизма действия эстрогенных препаратов лежит блокирование по механизму обратной связи синтеза ЛГ и ФГ, что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке. Кроме того, эстрогены оказывают прямое ингибирующее действие на яички. Исторически эстрогены являются первой группой гормональных препаратов, которые стали применять для лечения больных с РПЖ. Однако эстрогенные препараты обладают выраженными побочными свойствами, наиболее опасным из которых является кардиотоксичность, существенно ограничивающая применение эстрогенов в клинической практике.

Побочные реакции и осложнения эстрогенотерапии: тромбоэмболические осложнения, сердечно-сосудистые осложнения, отеки, эректильная дисфункция, снижение либидо, гинекомастия и болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства (диарея, тошнота, рвота), нарушение функций печени.

Показания к применению эстрогенов:

1) метастатический РПЖ; 2) вторая линия гормонотерапии после прогрессирования опухолевого процесса на фоне хирургической кастрации, лечения агонистами ЛГРГ или антиандрогенами.

Наиболее эффективный препарат из группы эстрогенов - диэтилстильбэстрол, его назначают в дозе 1 или 3 мг ежедневно внутримышечно. Пероральное применение препарата в дозе 5 мг/сут приводит к высокой кардиоваскулярной токсичности. При сравнении эффективности двусторонней орхидэктомии, терапии агонистами ЛГРГ и эстрогенами получены одинаковые показатели выживаемости и длительности ремиссии.

Максимальная андрогенная блокада (сочетание хирургической и медикаментозной кастрации с назначением антиандрогенов). Комбинированная блокада андрогенов – сочетание агонистов LHRH с антиандрогенами или орхиэктомии с антиандрогенами. Орхэктомия и комбинированная блокада андрогенов являются стандартными методами лечения метастатического рака предстательной железы. Комбинированная блокада андрогенов (максимальная андрогенная блокада) назначается пациентам с метастатическим РПЖ в течение первых 6 месяцев лечения для более быстрого достижения эффекта, в последующем антиандрогены могут быть отменены.

Интермиттирующая гормонотерапия. У пожилых людей с большим количеством сопутствующих заболеваний и плохим прогнозом при отсутствии клинического проявления рака простаты лечение опухоли целесообразно начинать по мере появления клинической симптоматики. У отдельных больных благодаря гормональной терапии проходят симптомы болезни, показатель ПСА снижается до нормальных цифр, или при плохой переносимости препаратов – в подобной ситуации целесообразно сделать перерыв и лечение вновь начать по мере появления клинических признаков болезни и повышения ПСА. Теоретически этот метод лечения должен иметь определенные преимущества, как, например, периодическое восстановление уровней тестостерона в плазме и восстановление половой активности, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Лечение начинают с комбинированной андрогенной блокады и продолжают минимум 6 месяцев, пока уровни ПСА не снижались до стойкого минимума. Затем лечение отменяли, пока уровни ПСА не снижались до стойкого минимума. Затем лечение отменяли, пока уровни ПСА не возрастали в среднем до 10-20 мкг/литр. Такой цикл «лечение + перерыв» повторяют, пока изменения ПСА не утрачивали зависимости от уровня андрогенов.

Симптоматическая терапия. Одним из направлений в лечении больных диссеминированным РПЖ является улучшение «качества жизни», для чего в последнее время широко используется большое количество методов.

У больных с метастатическим поражением костного скелета чаще всего основным симптомом являются боли. Болевой синдром часто является причиной значительного физического и психологического стресса, и обезболивающий эффект является важной частью в процессе лечения. Ослабление метастатических болей становится особенно актуальным у больных раком предстательной железы, продолжительность жизни которых может быть значительно продлена в далеко зашедших стадиях, но качество жизни у них часто остается очень плохим, особенно в заключительных стадиях. Устранение болевого синдрома является очень сложной задачей в силу различных факторов, которые могут служить его причиной.

В настоящее время считается, что в 60-90% случаев причиной боли является непосредственно опухоль или метастазы, приблизительно в 5-20% имеются опухоль ассоциированные боли, в 10-25% случаев причиной боли является следствие проведенного лечения – химиотерапии, облучения, хирургических вмешательств, и в 3-10% случаев боли не связаны с опухолью.

Лечение боли у онкологических больных проводится в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Терапия состоит из 4 уровней:

1-й уровень – неопиоидные препараты;

2-й уровень – неопиоидные препараты + слабые опиоиды;

3-й уровень – неопиоидные препараты + сильные опиоиды;

4-й уровень – инвазивные методы обезболивания (спинальная анальгезия, использование подкожных аппликаторов).

Неопиоидные препараты: нимесулид, ксифокам и другие.

Слабые опиоиды: дигидрокодеин в разовой дозе 60-90 мг через 8-12 часов (максимальная суточная доза 240 мг), трамадол в разовой дозе 50-100 мг через 3-5 часов (максимальная суточная доза 400 мг). Возможна комбинация с препаратами первой линии.

Сильные опиоиды: препараты морфина. Их применяют в таблетках, ректальных свечах, подкожно, внутривенно и перидурально по мере необходимости. Альтернативой могут служить бупренорфин по 0,2-1,2 мг через 6-8 часов (максимальная суточная доза 4,8 мг) или фентанил-TTS. Также возможна комбинация с препаратами первой линии обезболивания.

Четвертая линия подразумевает спинальное или эпидуральное обезболивание с введением анальгетиков через специальные катетеры. Наряду с препаратами опия рекомендуется назначать антидепрессанты и противосудорожные средства.

При неэффективности противоболевой медикаментозной терапии целесообразна локальная лучевая терапия в небольших дозах (до 20 Гр) на очаги наибольшей болезненности. В случаях компрессии спинного мозга, связанного с метастатическим поражением, применяются стероидные препараты (дексаметазон 4-25 мг через 6 часов) и локальная лучевая терапия на пораженный участок позвоночника. Кроме того, в ряде случаев возможно выполнение ламинэктомии для декомпрессии спинного мозга.

В последние годы для снятия болей нашел применение новый препарат метастрон (стронций-89 хлорид). Попытка использования различных радиофармпрепаратов для терапии метастазов в кости была предпринята много лет назад. Было показано, что стронций 89 (метастрон) локализуется в местах метастазирования рака предстательной железы, обеспечивая облегчение болевого симптома в результате избирательного излучения. Метастрон представляет собой инъекционный препарат (стерильный водяной раствор для внутривенного введения, содержащий разовую дозу 150 MBq {4 mCi} в 4 мл раствора), период полураспада – 50,5 дней, излучение – частицы с максимальной энергией 1.5 MeV, проникающая способность – 0-8 см.

Стронций имитирует обмен кальция и поэтому накапливается в костной ткани, особенно в местах усиленного обмена. Исследование препарата показало, что поврежденная метастазами костная ткань накапливает Sr гораздо больше, чем неизмененная. Накопление в скелете через 3 месяца варьирует от 11 до 88% в зависимости от степени поражения скелета. Исследования показали, что около 90% активности стронция выводится через почки. Почечный клиренс стронция у многих больных раком предстательной железы значительно ниже нормального уровня, возможно вследствие нарушенного гомеостаза кальция. Это является положительным моментом при лечении, так как большие фракции радионуклида могут откладываться в местах патологии. Наибольшая экскреция с мочой стронция наблюдается в течение первого и второго дня после инъекции, спустя неделю – менее 10%. В результате избирательного излучения удается избавить больного от сильных болей в 80% случаев в течение 6 месяцев, причем у тех больных, которым не помогали все другие методы обезболивания.

Обычно обезболивающий эффект достигается через 10-20 дней после инъекции, однако полностью он реализуется спустя 4-5 недель. Препарат вводится в амбулаторных условиях. Повторно можно применять через 3 месяца. У пациентов с неизмененным костным мозгом отмечалась небольшая токсичность, связанная с введением метастрона (лейкопения, тромбоцитопения), в связи с чем рекомендуется регулярный гематологический контроль. В редких случаях имеет место обострение болевого симптома непосредственно после инъекции, которое купируется через 48 часов. В подобных случаях целесообразно применение анальгетиков. Обострение болевого синдрома во всех случаях считается хорошим прогностическим признаком.

Прогноз. Прогноз РПЖ определяется стадией, на которой выявлено заболевание, а также степенью дифференцировки опухоли и уровнем ПСА. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных с РПЖ на I и II стадиях после проведения радикального лечения (радикальная простатэктомия, и лучевая терапия) составляет 70-90%, общая выживаемость 85-97%. При выявлении РПЖ на стадии метастатического процесса средний период до прогрессирования процесса на фоне лечения составляет 24-36 месяцев.

Контрольные вопросы

1. Какова заболеваемость раком предстательной железы в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин?

2. Чем вызвана высокая распространенность рака предстательной железы в Омском регионе?

3. Как возраст влияет на распространенность рака предстательной железы?

4. Какие диагностические методики позволяют выявить ЗНО предстательной железы на ранней стадии?

5. Каковы клинические проявления ограниченного и местно распространенного рака предстательной железы?

6. Назовите принципы хирургического лечения, показания к хирургическому лечению рака предстательной железы?

7. В каких случаях показана гормонотерапия рака предстательной железы (группы, препараты, схемы)?

8. Показания, противопоказания к комбинированному лечению рака простаты (химиотерапия, лучевое лечение).

5. Понятие о симптоматической и паллиативной терапии при раке предстательной железы.