Биологическое окисление гидрокси- и оксокарбоновых кислот

Реакции цикла Кребса.

Цикл трикарбоновых кислот впервые был открыт английским биохимиком Г.Кребсом. Он первым постулировал значение данного цикла для полного сгорания пирувата, главным источником которого является гликолитическое превращение углеводов. В дальнейшем было показано, что цикл трикарбоновых кислот является тем центром, в котором сходятся практически все метаболические пути. Таким образом цикл Кребса – общий конечный путь окисления ацетильных групп (в виде ацетил-КоА), в которые превращается в процессе катаболизма большая часть органических молекул, играющих роль «клеточного топлива» углеводов, жирных кислот и аминокислот.

Цикл Кребса также называют циклом лимонной кислоты или циклом ди- и трикарбоновых кислот.

Участвующие в цикле ди- и трикарбоновые кислоты находятся в виде анионов, поэтому все реакции цикла Кребса даны для анионных форм.

Образовавшийся в результате окислительного декарбоксилирования пирувата в митохондриях ацетил-КоА вступает в цикл Кребса. Данный цикл состоит из восьми последовательных стадий.

I стадия является реакцией нуклеофильного присоединения (А_N) ацетилкофермента А по двойной связи карбонильной группы оксалоацетата. Образующийся цитрилкофермент А легко гидролизуется до цитрата (аниона лимонной кислоты) и кофермента А:

II стадия заключается в изомеризации цитрата в изоцитрат, которая осуществляется за счет двух последовательных реакций: дегидратации исходного цитрата и гидратации образующегося промежуточного продукта:

IIIа стадия – дегидрирование (окисление) изоцитрата дегидрогеназой с окисленной формой кофермента НАД⁺ с образованием оксалосукцината:

IIIб стадия – декарбоксилирование оксалоацетата в 2 оксоглутарат в результате внутримолекулярной дисмутации:

IV стадия является реакцией окислителного декарбоксилирования, происходящей под действием двух коферментов: НАД⁺ (окислитель) и HSКоА – и сопровождаемой межмолекулярной дисмутацией. На этом заканчивается этап окисления ацетильного остатка ацетилкофермета до СО₂ и Н₂О:

V стадия заключается в гидролизе сукцинилкофермента А. Это – экзэргоническая реакция, с которой сопряжен синтез одной молекулы АТФ:

VI стадия является реакцией дегидрирования сукцината в фумарат дегидрогеназой с окисленной формой кофермента ФАД, сопровождаемой межмолекулярной дисмутацией:

VII стадия заключается в стереоспецифическом присоединении молекулы воды по кратной межуглеродной связи с образованием исключительно L-малата (аниона L-оксоянтарной кислоты). Эта реакция сопровождается внутримолекулярной дисмутацией:

VIII стадия, сопровождаемая межмолекулярной дисмутацией, приводит к регенерации оксалоацетата за счет дегидрирования L-малата дегидрогеназой и окисленной формой кофермента НАД:

Образовавшийся оксалоацетат опять вступает в реакцию (I стадия) с новой молекулой ацетилкофермента А. Таким образом, из 11 реакций цикла Кребса девять сопровождаются окислительно-восстановительной дисмутаций за счет углеродных атомов, причем пять имеет межмолекулярный, а четыре – внутримолекулярный характер.

Как видно, за один оборот цикла, состоящего из восьми стадий, происходит полное окисление одной молекулы ацетил-КоА.

В результате реакций одного цикла Кребса образуется 12 молекул АТФ, из них одна молекула синтезируется в результате экзэргонической реакции стадии V, а остальные – за счет окисления образующихся трех молекул НАД(Н) и одной молекулы ФАД(2Н), которое протекает в электронотранспортной цепи. Всего за счет полного окисления одной молекулы стеариновой кислоты С₁₇Н₃₅СООН, включая реакции её β-окисления и цикла Кребса, в митохондрии синтезируется 146 молекул АТФ, а пальмитиновой кислоты С₁₅Н₃₁СООН – 129 молекул АТФ.

Кратко схема превращения ацетил-КоА и оксалоацетата в цикле Кребса представлена на рисунке.

Схема превращений в цикле Кребса.

Работа ферментов цикла Кребса очень надежна, так как не известны патологические состояния, связанные с недостатком активности какого-либо из этих ферментов. Это указывает на важность реакций цикла Кребса для организма и хорошую их защищенность от внешних воздействий.