Разбор темы занятия

Учебный материал

Аутоиммунный гепатит

Распространённость аутоиммунного гепатита в европейских странах составляет 0,69 случаев на 100 000 населения. В структуре хронических заболеваний печени доля аутоиммунного гепатита у взрослых больных составляет 10–20%, у детей — 2%.

Этиология и патогенез

Этиология аутоиммунного гепатита неизвестна, а патогенез изучен недостаточно. Предполагают, что аутоиммунный гепатит развивается вследствие первично обусловленного нарушения иммунного ответа. В качестве возможных пусковых (триггерных) факторов, способствующих возникновению заболевания, указывают на вирусы (Эпстайна — Барр, кори, гепатитов А и С) и некоторые лекарственные средства (к примеру, интерферон).

При наличии соответствующей генетической предрасположенности под воздействием триггерных факторов или без них возникает нарушение иммунной регуляции, проявляющееся дефектом функции супрессорных Т-клеток, сцепленным с гаплотипом HLA A1-B8-DR3 в белой популяции в Европе и Северной Америке или аллелем HLA-DR4, более распространённым в Японии и других странах Юго-Восточной Азии. В результате возникает неуправляемый синтез В-клетками AT класса IgG, разрушающих мембраны нормальных гепатоцитов. В совокупности аллели DR3 и/или DR4 выявляют у 80–85% больных с аутоиммунным гепатитом. В настоящее время выделяют аутоиммунный гепатит I, II и III типов.

Классификация. По спектру выявляемых аутоантител выделяют АИГ 1-го и 2-го типов (некоторые авторы также выделяют 3-й тип). Тип 1 является преобладающим (85% от общего числа больных), на долю 2-го типа приходится не более 10-15% случаев. Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.

Морфология. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием портального и перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами, значительной лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, а также в дольках (рис. 5.1). Часто в составе инфильтрата имеется значительное количество плазматических клеток. В большинстве случаев происходит нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени. По данным большинства авторов, цирроз обычно имеет черты макронодулярного и нередко формируется на фоне незатухающей активности воспалительного процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Перипортальные гепатоциты могут формировать железистоподобные структуры – розетки.

Клиническая картина.

Заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: снижением работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У ¼ больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита: резкая слабость, анорексия, тошнота, выраженная желтуха, иногда лихорадка. Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недостаточности. Встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д. Наконец, у некоторых больных начало заболевания протекает латентно и диагноз устанавливается случайно на стадии выраженного поражения печени, у 10-20% - на стадии цирроза.

Развернутая стадия АИГ характеризуется астеническим синдромом, желтухой, лихорадкой, артралгиями, миалгиями, тяжестью в правом подреберье, аменореей, разнообразными кожными высыпаниями. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе либо предположить наличие перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ или АИГ/ПСХ. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (даже до применения глюкокортикоидов), гепатомегалия, спленомегалия. В 10-40% случаев определяется пальпаторная болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии.

Клиническое обследование больного:

1. 2. Клинический анализ крови (включая подсчет количества тромбоцитов и ретикулоцитов).

2. Группа крови, резус-фактор.

3. Общий анализ мочи.

4. Общий анализ кала.

5. Биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, общий и прямой билирубин, глюкоза, креатинин, железо, насыщение трансферрина железом, ферритин, АлАт, АсАт, ГГТ, ЩФ, холинэстераза, общий холестерин, триглицериды, натрий, калий (при необходимости).

6. Электрофорез белков сыворотки крови.

7. Иммуноглобулины.

8. Сывороточный церулоплазмин, суточная экскреция меди с мочой.

9. Электрофорез фенотипических форм α1-антитрипсина.

10. Протромбиновый индекс/протромбиновое время.

11. HВsAg, анти-HBs, анти-HBc сумм., анти-HBc IgM, HВeAg, анти-Нве, HBV ДНК, анти-HCV, HCV РНК, анти-HDV, HDV РНК, анти-CMV, CMV ДНК, анти-ЕВV, ЕВV ДНК.

12. Анти-ВИЧ, RW.

13. Антинуклеарные антитела (ANA), антигладкомышечные антитела (SMA), антитела к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-1), антимитохондриальные антитела (АМА), антинейтрофильные цитоплазматические антитела р-типа (p-ANCA; при необходимости).

Антитела к гладким мышцам (АГМА, SMA )

Антитела к гладким мышцам являются основным серологическим маркером аутоиммунного гепатита 1 типа, который преобладает во взрослой популяции. Антитела направлены к F-актину(фибриллярному), который не может быть очищен или получен с помощью генно-инженерных методов. Поэтому единственным методом определения антител является РИФ. Выявление АГМА целесообразно дополнять определением антинуклеарного фактора.

Антитела к митохондриям (АМА)

Описано 9 видов аутоантител к антигенам митохондрий. При первичном билиарном циррозе чаще других (95%) случаев отмечаются антитела М2, направленные к пируват-декарбоксилазному комплексу. Значительно реже отмечаются АМА других видов. АМА М1 имеют перекрестную реакцию с антителами к кардиолипину, а АМА М7 отмечаются при миокардитах. АМА М2 в отличие от других видов антител обычно обнаруживается в высоких титрах.

Антитела к микросомам печени почек (LKM-1)

Антитела к микросомам реагируют с микросомальной фракцией клеток печени и почек. Они отмечаются при аутоиммунном гепатите у детей и в единичных случаях отмечаются у взрослых при вирусном гепатите С.

Скрининг аутоиммунных заболеваний печени (АГМА, АМА, LKM-1, АНФ)

Данное комбинированное обследование является основным для обследования больных с аутоиммунными поражениями печени, так как объединяет все наиболее часто встречающиеся антитела. При подозрении на ПСХ также целесообразно исследовать другие маркеры неспецифического язвенного колита, такие как перинуклеарный тип АНЦА и антитела к бокаловидным клеткам кишечника.

Антитела к аутоантигенам заболеваний печени (АМА М2, gp210, PML, sp100, LKM-1, LC-1, SLA/LP)

Этот тест является подтверждающим при обнаружении АМА М2 и LKMантител, кроме того он позволяет выявить антитела к растворимому печеночному антигену SLA, которые встречаются только при аутоиммунном гепатите взрослых и антитела к цитозольному антигену печени LC-1, которые встречаются при аутоиммунном гепатите детей совместно с LKM антителами.

14. УЗИ брюшной полости.

15. Цветное допплеровское сканирование сосудов печени (при необходимости).

16. Рентгенография органов грудной клетки (при необходимости).

17. Нижняя венокаваграфия (при необходимости).

18. КТ брюшной полости (при необходимости).

19. ЭГДС (при необходимости).

20. Ректосигмоскопия/колоноскопия (при необходимости).

21. Биопсия печени.

Нелеченый АИГ имеет плохой прогноз: при АИГ 1-го типа цирроз через 3 года формируется у 43% больных, при АИГ 2-го типа за аналогичный период – у 82%. При естественном течении 5-летняя выживаемость составляет в среднем 50%, 10-летняя – 10%.

Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой до сегодняшнего дня остаются глюкокортикостероиды (преднизолон или метилпреднизолон). С целью уменьшения дозы глюкокортикоидов и усиления их иммуносупрессивного действия применяется их комбинация с азатиоприном.

Болезнь Вильсона–Коновалова

Болезнь Вильсона–Коновалова представляет собой редко встречающееся заболевание обмена меди, наследуемое по аутосомно–рецессивному типу. Ген болезни Вильсона – Коновалова распространен во всем мире с приблизительной частотой 1:180, однако следует отметить, что наибольшая частота его выявления представлена в романо–германской популяции, где частота гомозиготных форм составляет более чем 1,5 на 30 000 новорожденных. Несмотря на то, что данное заболевание встречается значительно реже, чем, например, вирусные поражения печени, у всех пациентов до 30 лет с этиологически неясным поражением печени всегда требуется исключение болезни Вильсона–Коновалова, поскольку отсутствие правильной терапии ускорит развитие летального исхода.

Клинические проявления заболевания наблюдаются, как правило, в возрасте от 6 до 25 лет. Часто первыми симптомами заболевания болезни Вильсона – Коновалова могут быть особенности поведения и/или неврологические нарушения. Поэтому пациенты с двигательными расстройствами, напоминающими паркинсонизм, хорею, неустойчивым настроением, трудностями при письме в повседневном общении зачастую впервые попадают к неврологам. Собственно изменения печени при болезни Вильсона могут быть многообразны: от «этиологически неясного» гепатита с минимальными проявлениями до фульминантного гепатита с гемолизом.

Точный диагноз болезни Вильсона – Коновалова можно поставить на основании достаточно небольшого числа критериев:

- отчетливое снижение концентрации церулоплазмина

- кольцо Кайзера – Флейшера (при осмотре окулистом с обязательным использованием щелевой лампы)

- повышенная суточная экскреция меди с мочой

- в особых случаях – определение повышенного содержания меди в сухом остатке печени.

Дополнительный критерий - непропорционально низкий уровень щелочной фосфатазы по отношению к уровню трансаминаз - имеет значение при фульминантной форме болезни.

В отличие от лабораторных признаков, специфические гистологические проявления при болезни Вильсона не характерны: часто обнаруживаются признаки стеатоза, далее фиброза, затем – цирроза. Внепеченочные проявления болезни Вильсона–Коновалова могут быть представлены катарактой в виде «подсолнуха», голубым (но не цианотичным) прокрашиванием основания ногтей, меланозом кожи в области края большеберцовой кости, гемолитической анемией, изменениями мочевого осадка, артритом, остеопорозом, витамин-D-резистентным рахитом, кардиомиопатией, гипопаратиреозом, аменореей, тестикулярной дисфункцией, рабдомиолизом, панкреатитом. При отсутствии лечения у всех пациентов наступает летальный исход, связанный, как правило, с развитием либо декомпенсированного цирроза печени, либо фульминантного гепатита.