Бензилпенницилин натрия

АНАЛЬГИН

1. Производственное получение анальгина осуществляют по следующей схеме: аминоантипирин обрабатывают бензальдегидом. Полученный бензилденаминотриптиллин метилируют диметилсульфатом, при этом получаются монометиламиноантипирин и ряд промежуточных продуктов. При обработке монометиламиноантипирина смесью водных растворов формальдегида и бисульфита натрия получается анальгин.

2. Химическая реакция получения анальгина, лежащая в основе производственного способа получения из бензилиденаминоантипирина:

3. Технологическая схема получения анальгина в производстве:

4. Вещество органической природы, при прокаливании полностью сгорает. Лекарственный препарат относится к группе производных пиразолина и пиразолидина. Структура анальгина содержит молекулу пиразолина – 5. Для этого соединения возможно существование нескольких таутомерных форм: енольная форма, дииминоформа, имидокислотная форма, иминоформа.

5. При испытаниях анальгина используют восстановительные свойства. Так, например, с раствором хлорида железа (III) анальгин образует продукты окисления, окрашенные в синий цвет.

ЭТАП

1. Предложил реакцию окисления анальгина раствором йодата калия, рекомендуемый по ГФ РК I издания. 0.1 г препарата смачивают 2 каплями воды, прибавляют 5 мл 95 % спирта и 0.5 мл разведенной кислоты хлороводородной. После растворения препарата прибавляют 5 мл 0.1 н раствора йодата калия; раствор окрашивается в малиновый цвет, при дальнейшем добавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок.

2. Написал реакцию с минеральными кислотами:

Написал реакцию на ион натрия.

Na⁺ + Zn [(UO₂)₃ (CH₃COО)₈]+ CH₃COOH + 9H₂O =

NaZn [(UO₂)₃ (CH₃COО)₉]↓ * 9H₂O + HCL

3. Предложил метод высушивания.

4. Приготовил пробирки, пипетки на 1 мл, 2 мл, 5 мл, глазные пипетки.

5. Провел реакцию на методике: 0.1 г препарата смачивал 2 каплями воды, прибавил 5 мл 95 % спирта и 0.5 мл разведенной кислоты хлороводородной. После растворения препарата прибавил 5 мл 0.1 н раствора йодата калия; раствор окрасился в малиновый цвет, при дальнейшем добавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок.

Провел реакцию на методике: 0.2 г препарата нагрел с 2 мл разведенной кислоты хлороводородной; сначала ощущается острый запах сернистого ангидрида, а затем формальдегида.

6. Назвал продукт реакции: зеленовато – желтый кристаллический осадок.

ЭТАП

1. Определил, что исходным продуктам синтеза анальгина служит 4-аминоантипирин.

Выделил общие требования: вода и используемые реактивы не должны содержать ионов, наличие которых устанавливают; одинакового диаметра и бесцветными должны быть пробирки; навески должны отвешиваться с точностью до 0.001 г.; реактивы следует добавлять одновременно и в одинаковых количествах, как к эталонному, так и к испытуемому раствору; образующуюся опалесценцию наблюдают в проходящем свете на темном фоне, а окраску на белом фоне.

2. Охарактеризовал испытание на аминоантипирин. 0.2 г препарата смачивают в пробирке 2-3 каплями воды, прибавляют 3 мл спирта, перемешивают до растворения и прибавляют последовательно при перемешивании по 1 капле раствора аммиака, раствора ферроцианида калия и жидкого фенола. Смесь разводят в 5 мл воды; раствор должен быть светло – зеленым и не должен приобретать оранжевый и розовый оттенок.Провел определение кислотности или щелочности. 0.1 г препарата

растворил в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды. Полученный раствор должен давать зеленую окраску с раствором бромтимоловогосинего. Если появляется синяя окраска, то она должна исчезать от прибавления не более 0.05 мл 0.01 н раствора кислоты хлороводородной.

3. Выбрал йодометрический метод. Объяснил методику: около 0.2 г препарата помещают в сухую колбу, прибавляют 20 мл спирта, 5 мл 0.01 н раствора кислоты хлороводородной, перемешивают до растворения и титруют 0.1 н. раствором йода до появления желтой окраски раствора, неисчезающей в течение 30 сек.

4. Определил, что теоритический объем равный отношению массы точной навески к титру определяемого вещества. Предложил, что известны фотоколориметрические методы анализа анальгина, в основе которых лежат цветные реакции с раствором йодата калия.

5. 0.1 н. раствор йода.

6. Приготовил 0.01 н раствор кислоты хлороводородной: 100 мл 0.1 н раствор кислоты хлороводородной отмерил из бюретки в мерную колбу вместимостью 1 л и довел водой до метки. Поправочный коэффициент исходного раствора кислоты хлороводородной будет сохраняться и для этого раствора. Раствор в запас не готовят.

ЭТАП

1. Рассчитал, что молярная масса эквивалента анальгина равна молярной массе, деленной на 2 электрона.

2. Рассчитал содержание анальгина в %

Х(%)= Vпр * Т * 100 % / а

3. Сделал заключение, что соответствует требованиям ГФ РК.

4. Учитывал, что препарат содержит молекулу кристаллизационной воды. М.м. анальгина – М.м. кристаллизационной воды = 351.36 – 18.02 = 333.34

ЭТАП

1. Обосновал, что анальгин хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, по списку Б. Анальгин особенно чувствителен к действию света, влаги, поэтому следует хранить в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла.

2. Доказал, что водные растворы анальгина при стоянии желтеют.

3. Описал раздел «Хранение» по ГФ РК Т 2: список Б в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла, защищенном от света месте.

4. Указал медицинское применение: болеутоляющее, жаропонижающее, противовоспалительное средство.

БЕНЗИЛПЕННИЦИЛИН НАТРИЯ

1. Из К-соли бензилпенициллина (БП) готовят 31-38%-ный водный раствор К-соли БП с содержанием активного вещества 600-500 тыс. ед/мл. Через стеклянную колонку, содержащую карбоксильный катионит типа КБ-4П-2 в натриевой форме пропускают раствор К-соли БП при температуре 8-10 °С со скоростью 2 объема на один объем смолы/час. В результате обмена иона Na⁺ (в катионите) на ион К⁺ (из раствора) получают концентрат натриевой соли БП с активностью 315 тыс. ед/мл. Выход по ионному обмену - 77-79%.
2. Этапы получения бензилпенициллина натриевой соли в промышленности:

Подготовка инокулята

Подготовка посевного материала включает следующие стадии:

1) выращивание посевного мицелия 1-й генерации в аппаратах малой емкости (инокуляторах);

2) выращивание посевного мицелия 2-й генерации в аппаратах большой емкости.

Споровая культура, используемая для засева инокулятора, выращивается на пшене в стеклянных флаконах, высушивается и в таком виде хранится при комнатной температуре. Засев производят сухими спорами из 2-3 флаконов. Основной задачей при культивировании продуцента пенициллина в посевных аппаратах на стадии подготовки инокулята является быстрое получение большой массы мицелия, способного обеспечить при пересеве вферментер интенсивный рост и высокий выход антибиотика. Для осуществления этой задачи продуцент необходимо выращивать на средах, богатых легкоусвояемыми питательными веществами, в условиях хорошей аэрации, при оптимальной для роста микроорганизма температуре.

3. Белый мелкокристаллический порошок горького вкуса, слегка гигроскопичен. Легко разрушается при действии кислот, щелочей и окислителей, при нагревании в водных растворах, а также при действии пенициллиназы. Медленно разрушается при хранении в растворах при комнатной температуре.

4. Очень легко растворим в воде, растворим в этиловом и метиловом спиртах.

5. Не менее + 270⁰ (2 % раствор препарата в свежее прокипяченной и охлажденной воде).

ЭТАП

1. 6-аминопенициллановая кислота, фенилуксусная кислота, пениллиновая кислота

2. Жидкостная хроматография по ГФ РК Т II, частная статья «Бензилпенициллин натрия», стр.134.

3. 90,0 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем. Измеряют оптическую плотность раствора при 325 нм, 280 нм и в максимуме поглощения при 264 нм; при необходимости раствор разводят для измерения оптической плотности при 264 нм. Оптическая плотность при 325 нм и 280 нм не должна превышать 0,10; оптическая плотность в максимуме при 264 нм – от 0,80 до 0,88 в пересчете на неразведенный раствор (1,80 г/л). Определяют разрешающую способность спектрофотометра (2.2.25); отношение оптических плотностей должно быть не менее 1,7.

4. Не более 1,0 %. Определение проводят из 1,000 г испытуемого образца. Сушат при температуре 105⁰ Спо ГФ РК Т II, частная статья «Бензилпенициллин натрия»стр. 184.

5. (2.6.14, метод Е). Менее 0,16 МЕ/мг, если субстанция предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения без дальнейшей подходящей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов. ГФ РК Т II, частная статья «Бензилпенициллин натрия»(2.6.14, метод Е).

ЭТАП

1. Идентификация по 3 методам.

2. Первая идентификация: А

А. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение. ФСО бензилпенициллина натрия или спектр, представленный на рисунке 1.

3. Вторая идентификация: В

В. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 25 мг испытуемого образца растворяют в 5 мл воды Р.

Раствор сравнения (а). 25 мг ФСО бензилпенициллина натрия растворяют в 5 мл воды Р.

Раствор сравнения (b). 25 мг ФСО бензилпенициллина натрия и 25 мг ФСО феноксиметилпенициллина калия растворяют в 5 мл воды Р.

Пластинка.ТСХ пластинка со слоем силикагеля силанизированного Р.

Подвижная фаза: смешивают 30 объемов ацетона Р с 70 объемами раствора 154 г/л аммония ацетата Р, предварительно доведенного до рН 5,0 кислотой уксусной ледяной Р.

Наносимый объем пробы: 1 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку выдерживают в парах йода до появления пятен и просматривают при дневном свете.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

На хроматограмме обнаруживаются два полностью разделенных пятна.

Результаты: на хроматограммеиспытуемого раствора обнаруживается основное пятно, соответствующее по расположению, цвету и размеру основному пятну на хроматограмме раствора сравнения (а).

4. Идентификация по методике С. 2 мг испытуемого образца помещают в пробирку длиной около 150 мм и диаметром около 15 мм, увлажняют 0,05 мл воды Р, прибавляют 2 мл раствора формальдегида в серной кислоте Р и перемешивают. Раствор практически бесцветный. Пробирку выдерживают на водяной бане в течение 1мин. Появляется красновато-коричневое окрашивание.

ЭТАП

1. Жидкостная хроматография (2.2.29).

2. Растворы готовят непосредственно перед использованием. Испытуемый раствор (а). 50,0 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b). 80,0 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 50,0 мг ФСО бензилпенициллина натрия растворяют в воде Р и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 10 мг ФСО бензилпенициллина натрия и 10 мг фенилуксусной кислоты Р (примесь В) растворяют в воде Р и доводят до объема 50 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с). 4,0 мл раствора сравнения (а) доводят водой Р до объема 100,0 мл.

3. Условия хроматографирования:

- колонка длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

- подвижная фаза: соотношение подвижных фаз А и В начального времени градиента в соответствии с параметрами пригодности хроматографической системы;

- объем вводимой пробы: по 20 мкл испытуемого раствора (а) и раствора сравнения (а).

4. Бензилпенициллин натрия содержит не менее 96,0 и не более 102,0 % натрия (2S. 5R. 6R) – 3.3-диметил-7-оксо-6-(фенилацетил)-амино]-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоксилата в пересчете на сухое вещество.

5. Содержание С₁₆Н₁₇N₂NaO₄S в процентах рассчитывают с учетом содержания бензилпенициллина натрия в ФСО бензилпенициллина натрия.

ЭТАП

1. Натриевая соль бензилпенициллина разрушается в водных растворах при нагревании (при комнатной температуре этот процесс происходит медленно). Препарат быстро инактивируется под действием кислот и щелочей. Как препарат природного происхождения разрушается при действии фермента пенициллиназы.

2. В воздухонепроницаемом контейнере. Стерильная субстанция – в стерильном воздухонепроницаемом контейнере с контролем первого вскрытия.

3. Натриевую соль бензилпенициллина вводят главным образом внутримышечно и подкожно по 200 000 – 1 500 000 ЕД в сутки в 3-6 приемов.

4. Препарат применяют для лечения пневмонии, гонореи, сифилиса, раневых и гнойных инфекций, перитонита, дифтерии, скарлатины, ангин различной этиологии и инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами.

ГЛЮКОЗА БЕЗВОДНЫЙ

1. Глюкозу получают в промышленности из крахмал, который гидролизуют в присутствии минеральных кислот.

2. Химическая реакция получения глюкозы:

3. Технологическая схема получения глюкозы в промышленности:

4. Является веществом органического происхождения.

5. Глюкоза легко растворима в воде, умеренно растворима в 96 % спирте, практически не растворима в эфире.

ЭТАП

1. Хлориды (2.4.4). Не более 12.5*10^-3 % (125 млн^-1). 4 мл раствора S доводят водой Р до объема 15 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на хлориды.

Сульфаты (2.4.13). Не более 0.02 % (200 млн^-1). 7.5 мл раствора S доводят дистиллированной водой Р до объема 15 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на сульфаты.

2. Мышьяк (2.4.2, метод А). Не более 10^-4 % (1 млн^-1). 1.0 г субстанции должен выдерживать испытание на мышьяк.

3. Барий. К 10 мл раствора S прибавляют 1 мл кислоты серной разбавленной Р. Опалесценция полученного раствора тотчас после приготовления и спустя 1 ч должна быть не интенсивнее опалесценции смеси 1 мл воды дистиллированной Р и 10 мл раствора S.

Кальций (2.4.3). Не более 0.02 % (200 млн^-1). 5 мл раствора S доводят водой дистиллированной Р до объема 15 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на кальций.

4. Вода (2.5.12). Не более 1.0 %. Определение проводят из 0.50 г субстанции полумикрометодом.

5. Сульфатная зола (2.4.14). Не более 0.1 %. 5.0 г субстанции растворяют в 5 мл воды Р, прибавляют 2 мл кислоты серной Р, упаривают досуха на водяной бане и прокаливают до постоянной массы. При необходимости повторяют нагревание с кислотой серной Р.

ЭТАП

1. ГФ РК Т II, частная статья «Глюкоза безводная», стр.203.

А.Определение удельного вращения.

В.ТСХ

С.Реакция на альдегидную группу.

2. А. Субстанция должна соответствовать требованию испытания «Удельное оптическое вращение.

3. В. Определение проводят методом тонкослойной хроматографии (2.2.27), используя в качестве тонкого слоя силикагель G Р.

Испытуемый раствор. 10 мг субстанции растворяют в смеси вода Р – метанол Р (2:3) и доводят объем раствор той же смесью растворителей до 20 мл.

Раствор сравнения (а). 10 мг СО ГФ РК глюкоза растворяют в смеси вода Р – метанол Р (2:3) и доводят объем раствора той же смесью растворителей до 20 мл.

Раствор сравнения (b). По 10 мг СО ГФ РК фруктозы, СО ГФ РК глюкозы, СО ГФ РК лактозы и СО ГФ РК сахарозы растворяют в смеси вода Р – метанол Р (2:3) и доводят объем раствора той же смесью растворителей до 20 мл.

На линию старта хроматографической пластинки наносят 2 мкл испытуемого раствора, 2 мкл раствора сравнения (а), 2 мкл раствора сравнения (b) и тщательно высушивают. Пластинку помещают в камеру с системой растворителей вода Р – метанол Р – кислота уксусная безводная Р – этиленхлорид Р (10:15:25:50). Точно отмеривают объемы компонентов указанной смеси, так как незначительный избыток воды приводит к помутнению. Когда фронт растворителей пройдет 15 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры и сушат в потоке теплого воздуха. Немедленно повторяют хроматографирование после обновления системы растворителей. Пластинку сушат в потоке теплого воздуха и равномерно опрыскивают раствором 0.5 г тимола Р в смеси 5 мл кислоты серной Р и 95 мл 96 % спирта Р. Пластинку нагревают при температуре 130 ⁰С в течение 10 мин.

На хроматограмме испытуемого раствора должно обнаруживаться основное пятно, на уровне основного пятна на хроматограмме раствора сравнения (а), соответствующее ему по величине и окраске.

Результаты анализа считаются достоверными, если на хроматограмме раствора сравнения (b) обнаруживаются четыре четко разделенных пятна.

4. С. 0.1 г субстанции растворяют в 10 мл воды Р, прибавляют 3 мл раствора меди тартрата Р и нагревают; образуется красный осадок.

ЭТАП

1. Пирогены (2.6.8). Если субстанция предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения больших объемов, субстанция должна выдерживать испытание на пирогены. Вводят на 1 кг массы кролика 10 мл раствора, содержащего 50 мг субстанции в 1 мл воды для инъекции Р.

ФЭК.

3. Сульфиты. Не более 15*10^-4 % (15 млн^-1 SO₂^2-). 5.0 г субстанции растворяют в 40 мл воды Р, прибавляют 2.0 мл 0.1 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора водой Р до 50.0 мл. к 10.0 мл полученного раствора прибавляют 1 мл раствора 310 г/л кислоты хлороводородной Р 2.0 мл раствора фуксина обесцвеченного Р1 и 2.0 мл 0.5 % (об/об) раствора формальдегида Р. Полученный раствор выдерживают в течение 30 мин и измеряют оптическую плотность (2.2.25) в максимуме при длине волны 583 нм.

4. Раствор сравнения готовят следующим образом: 76 мг натрия метабисульфита Р растворяют в воде Р и доводят объем раствора тем же растворителем до 50.0 мл. 5.0 мл полученного раствора доводят водой Р до объема 100.0 мл. К 3.0 мл полученного раствора прибавляют 4 мл 0.1 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора водой Р до 100.0 мл. К 10.0 мл полученного раствора тотчас прибавляют 1 мл раствора 310 г/л кислоты хлороводородной Р, 2.0 мл раствора фуксина обесцвеченного Р1 и 2.0 мл 0.5 % (об/об) раствора фрмальдегида Р. Раствор выдерживают в течении 30 мин и измеряют оптическую плотность в максимуме при длине волны 538 нм.

В качестве компенсационного раствора для обоих измерений используют раствор, приготовленный аналогично раствору сравнения с 10 мл воды Р.

Оптическая плотность испытуемого раствора не должна превышать оптическую плотность раствора сравнения.

ЭТАП

1. Хранят глюкозу в хорошей укупоренной таре при комнатной температуре.

2. В водных растворах при хранении окисляется (альдегидная группа). Следует также учитывать гигроскопичность сахаров.

3. Глюкозу применяют при различных заболеваниях сердца, печени, шоке, коллапсе, гипогликемии. Является источником легко усвояемого организмом питания, улучшающего функции различных органов.

4. Назначают внутрь по 0.5-1 г и внутривенно до 20-50 мл 40 % раствора.