Жасушааралық сигнализация және интеграцияның молекулярлық механизмдері

1. Жасушаға сыртқы биомолекулярлық сигналдарды беру жолдары және жасушаның жауап беру механизмдері.

Жасуша жиі өзіне тән ерекше сигнал жауабына молекулярлы каскадты механизмді жібереді, ол биохимиялық жауап кезінде интегративті жол жүзеге асырылады

• Жасушалық жауаптың ерекшелігі рецептор түрімен анықталынады. Рецептор- нақты заттарға (лигандаларға) сәйкестігі бар, ақуыз молекуласы. Лигандалар (нейромедиаторлар,гормондар, өсу факторлары, дәрі – дәрмектер, т.б.)

• 1- жасушада (беткейлік, немесе трансмембраналық),

• 2- цитозолде (цитоплазмалық),

• 3- ядрода.

• Олар біріншіден ерекше сигналдарды алу үшін, екіншіден жасушалық

жауапты шақыратын каскадтық ферментативтік реакцияларды жіберу үшін

қызмет атқарады.

• Сигналды берудің жалпы кестесінің 5 негізгі этаптары бар.

•. 1 этап – Интегральдық ақуыздың немесе рецептордың лигандамен байланысуы (оларға гормондар,дәрі-дәрмек, немесе антидене жатады).

• 2 этап – Интегральдық ақуыздың- рецептордың белсенділігі, яғни конформациялық өзгеріске ұшырауы.

• 3 этап – Эктодомен сигналды түрлендіреді. Интегральдық ақуыздың- рецептордың конформациялық өзгерісінен кейін, цитоплазмалық бөлігі эффекторды белсендендіреді.

• 4 этап - эффектор активациясы бұл G-ақуыздың -альфа суббірлігі.

• 5 этап – сигналдың әлсіреуі. Немесе эффектордың қайта белсенсізденуі.

Сигналды берудің бұзылуы әрбір этапта болуы мүмкін, ол ауруларға және патологиялық процесстерге әкеледі:

1. Жасушаның беткейлік рецепторларымен байланысты өтетін сигналдардың берілу механизмдері
2. Беткейлік рецепторлармен байланыспай берілетін сигналдардың механизмі

I – сигналдың беткейлік рецепторлармен байланысты емес берілуі, яғни цитоплазмалық рецепторлар арқылы берілуі.

II – сигналдың трансмембраналық рецепторлар арқылы берілуі.

III – сигналдың иондық каналдардың ашылуы немесе жабылуы арқылы берілуі.

IV – сигналды екінші ретті мессенджерлер арқылы берілуі.

G-ақуыздарды ашқан және зерттегендер Альфред Гилман және Мартин Родбелл, оларға осы жаңалықтары үшін физиология және медицина бойынша Нобель силығы 1994 жылы берілген.

•

• Нысана ретінде, a-суббірлік – ГТФ комплексі үшін, мембранамен байланысқан ферменттер (аденилатциклаза, фосфолипаза С) және иондық каналдар бола алады.

• 2. Жасушалық сигнализация.

• Фосфорлену және дефосфорлену – жасушаішілік сигналды берудегі негізгі механиздері. Бұл процесстерге екі түрлі ферменттер қатысады – ол киназалар және фосфатазалар. Олар сигналдық процесстерде маңызды роль атқарады.

• Фосфорлену және дефосфорлену –бұл қайтымды пайда болатын және фосфатты эфирлі байланыстардың гидролизі.

Биологиялық мембрананың құрылуына трансляцияда, генетикалық материалдың пайда болуында маңызы зор.

• Фосфорленудің мәні

• Фосфорлену – сигналды беру процессінде негізгі 2 - қызметті атқарады:

1- ақуыздардың конформациясының өзгеруі және ферменттердің активациясы.

2- ақуыз молекулаларындағы қосылысу бөліктерін жасайды, яғни белсенденген элементтермен бірлесетін жаңа ақуыздарды тартады, уақытша жасушаішілік берушілердің пайда болуына әкеледі.

• Дефосфорленудің мәні

Кейде фосфатты алып тастау сигналды өшіргеннен кейін немесе сигналды

жолдардың активациясынан кейін жүреді.

• Екіншілік (қосымша) мессенджерлер (тасымалдаушылар ) – бұл кішкентай молекулалар, рецептор активациясына жауап беруде, толып жатқан көп және жылдам жасушада синтезделінеді, және молекулярлық сигналдың күшеюі үшін қызмет атқарады.

•

• Бес қосымша мессенджерлер(аралық көмекші тасмалдаушы) бар, жасушаішілік сигнализация процесінде үлкен маңызды роль атқарады.

• 1 – циклдік аденозинмонофосфат (сАМР)

• 2 – циклдік гуанозинмонофосфат (сGМР)

• 3 – диацилглицеролтрифосфат (DАG)

• 4 – инозитолтрифосфат (ИФ)

• 5 – кальций (Са)

• Бірінші жағдай. Аденилатциклазаны белсендендіруге әкелетін механизм.

• 1. Гормонның рецептормен байланысуы рецептордың конформациясының өзгеруіне және G-белокқа байланысушылығының жоғарылауына әкеледі. G-белоктың 3 протомері (a, b, g-G-белок) және ГДФ комплекс түзеді. Нәтижесінде, гормон-рецептор-G-белок-ГДФ-тен тұратын үштік комплекс пайда болады.

• 2. G-ақуызындағы a-протомердегі ГДФ ГТФ-қа ауыстырылады. Бұл комплекс a --суббірлік-ГТФ және бетта-гамма - димерге диссоциацияланады.

• 3. a --суббірлік-ГТФ мембранамен байланысқан фермент аденилатциклазамен байланысады. Бұл аденилатциклазаның конформациясын өзгертіп, ферментті белсендендіреді. Аденилатциклазаның субстраты АТФ, ал реакциясының өнімі циклдік АМФ болып табылады. Нәтижесінде АТФ-тан циклдік-АМФ-тың түзілу жылдамдығы жоғарылайды.

• 4. циклдік-АМФ молекулалары жасуша ішіндегі көптеген ақуыздармен қайтымды байланыса алады, нәтижесінде ондағы биохимиялық процестердің жылдамдықтары мен бағыттары өзгереді.

• цАМФ ядроға өтіп CREB (cAMP response element binding protein) ақуыздарды белсендіреді. Бұл ақуыздар кейбір гендердің реттеуші элементтерімен арнайы байланыса алады және транскрипция процессін босата алады.

5. a - суббірлік – ГТФ-тің аденилатциклазамен байланысуы, өз кезегінде, a -суббірліктің конформациясын өзгертеді. ГТФ ГДФ-ке ауыстырылады.

• 6. a - суббірлік - ГДФ gb - димермен бірігеді. Нәтижесінде, G-белоктардың 3 протомерінің жиналуы өтеді.

• Екінші жағдай. Бұл жағдайда молекулалық нысана қызметін фосфолипаза С атқарады (инозитолфосфаттық жүйе).

• Фосфолипаза С-ны (инозитолфосфаттық жүйені) белсендендіруге әкелетін механизм.

• 1. Гормонның рецептормен байланысуы оның конформациясын өзгертіп G ақуызға байланысушылығын жоғарлатады.

• 2. Бұл a - суббірліктегі ГДФ-тің ГТФ-ке ауыстырылуына әкеледі.

• 3. G-белок a - суббірлік + ГТФ және gb - димерге ыдырайды

• 4. a - суббірлік + ГТФ мембраналық фермент фосфолипаза С-мен әсерлесіп оны активтендіреді.

• Бұл ферменттің субстарты фосфатидилинозитолбисфосфат (ФИФ) болып табылады. Реакция өнімі: инозитол – 3 фосфат (цитозолға бөлініп шығады) және диацилглицерин (ДАГ) (мембранада қалатын) болып табылады.

• 5. Инозитол-3-фосфат эндоплазмалық ретикулумның спецификалық Са-каналдық орталықтарымен байланысады. Нәтижесінде, оның конформациясы өзгеріп, ол ашылады. Са иондары цитозолға өтеді. Цитозолда инозитол-3-фосфат болмаған кезде, канал жабық болады.

• 6. Цитоплазмадағы С-иондары концентрациясының жоғарылауы, оның

1. белсенсіз цитозолдық фермент протеинкиназа С -мен;

2. кальмодулин ақуызымен әсерлесуіне әкеледі.

• 7. Плазмалық мембранада фермент протеин киназа С (ПКС) болады. Оның белсенденуі үшін оған диацилглицериннің, фосфатидилсериннің (ФС) және Са2+ бірігуі қажет.Фермент белсенденгенген соң жасушадағы әртүрлі ақуыздардың активтіліктері өзгереді.

• 8. Кальмодулин ақуызында Са-иондарын байланыстыратын 4 орталығы болады. Комплекс кальмодулин + 4 Са-иондары + өзі ферменттік белсенділікті көрсетпейді, бірақ цитозолдағы әртүрлі ақуыздар мен ферменттерді белсендендіреді.

• 9. Жасушадағы Са2+ концентрациясын бастапқы деңгейге дейін төмендету үшін Са2+-АТФаза және транслоказа (антипорт) жүйелері қызмет атқарады.

• 10. Инозитол-3-фосфат және ДАГ бірнеше реакциялардан соң мембранадағы фосфатидилинозитолбисфосфат (ФИФ-ке қайта айналады). Белсенді протеин киназа С (ПКС) ФИФ түзілуін күшейтеді.