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Neurobiologiques
La tomographie à émission de positron (TEP) lors d'une tâche de mémoire de travail indique que moins les lobes frontaux (en rouge) sont activés, plus on observe une augmentation anormale d'activité dopaminergique dans le striatum (en vert), qui serait liée aux déficits cognitifs chez le patient atteint de schizophrénie97. Récemment, des chercheurs américains ont génétiquement créé le premier modèle animal reproduisant la schizophrénie, à savoir une souris avec un gène DISC1 incomplet[réf. nécessaire]. Cela devrait permettre de mieux comprendre l'évolution de cette maladie, et de développer de nouveaux traitements. Modèle dopaminergique Les troubles schizophréniques sont fréquemment rattachés à un dysfonctionnement de la voie dopaminergique mésolimbique. Cette théorie, connue sous le nom d'«hypothèse dopaminergique de la schizophrénie», est basée sur le fait que la plupart des substances à propriétés neuroleptiques ont une action sur le système de la dopamine. C'est la découverte fortuite d'une classe de médicaments, les phénothiazines, qui est à l'origine de cette découverte. Les médicaments antipsychotiques ou neuroleptiques agissant entre autres sur le système dopaminergique ont fait l'objet de développements ultérieurs et restent un traitement courant de première indication. Cependant, cette théorie est actuellement considérée comme trop simplificatrice et incomplète, notamment du fait que de nouveaux médicaments (les neuroleptiques atypiques), comme la clozapine, sont aussi efficaces que les médicaments plus anciens (ou neuroleptiques typiques), comme l'halopéridol. Or cette nouvelle classe de molécules a également des effets sur le système de la sérotonine, et pourrait être un bloquant un peu moins efficace des récepteurs à la dopamine. Ainsi, sur le plan neurochimique, bien d'autres neuromédiateurs pourraient jouer des rôles dans la schizophrénie. Chaque fois qu'un nouvel éclairage est apporté sur l'un d'entre eux, son implication dans la vie psychique est avidement explorée par les chercheurs dans tous les champs de la psychopathologie. Selon le psychiatre David Healey, des compagnies pharmaceutiques auraient encouragé des théories biologiques trop simples pour promouvoir les traitements qu'elles proposaient98. Rôle du glutamate et des récepteurs NMDA L'intérêt s'est également porté sur un autre neurotransmetteur, le glutamate, et sur la fonction diminuée d'un type particulier de récepteur au glutamate, le récepteur NMDA. Cette théorie a pour origine l'observation de niveaux anormalement bas de récepteurs de type NMDA dans le cerveau de patients atteints de schizophrénie examinés post-mortem99, et la découverte que des substances bloquant ce récepteur, comme la phencyclidine ou la kétamine, peuvent mimer chez le sujet sain des symptômes et des troubles cognitifs associés à la maladie100. L'«hypothèse glutamatergique» de la schizophrénie devient actuellement de plus en plus populaire, en particulier du fait de deux observations: d'une part, le système glutamatergique peut agir sur le système dopaminergique, et d'autre part, une fonction glutamatergique réduite a pu être associée à un faible niveau de performance à des tests qui nécessitent le fonctionnement de l'hippocampe et du lobe frontal, structures potentiellement impliquées dans la schizophrénie101. Cette théorie est également étayée par des essais cliniques montrant que des molécules qui sont des co-agonistes du récepteur NMDA sont efficaces pour réduire les symptômes schizophréniques. Ainsi, les acides aminés D-sérine, glycine et D-cyclosérine facilitent la fonction du récepteur NMDA grâce à leur action sur le site co-agoniste recevant la glycine. Plusieurs essais cliniques contrôlés par placebo, et visant à augmenter la concentration de glycine dans le cerveau, ont montré une réduction des symptômes négatifs102. Données neurophysiologiques obtenues par imagerie cérébrale L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), ainsi que d'autres techniques d'imagerie cérébrale, permet désormais d'étudier les différences d'activité cérébrale chez les patients souffrant de schizophrénie. Cette image présente deux niveaux du cerveau où sont observées des zones plus activées chez les schizophrènes que chez les témoins sains (en rouge), durant une étude sur la mémoire de travail par IRMf. Avec le développement récent des techniques d'imagerie médicale, beaucoup de travaux sont consacrés à l'étude de différences structurelles ou fonctionnelles dans certaines régions cérébrales chez des personnes atteintes de schizophrénie par rapport aux individus sains. Le cerveau des personnes atteintes de schizophrénie serait d'apparence globalement normale et seules des techniques récentes d'imagerie cérébrale, utilisées lors d'étude sur des cohortes de patients, ont pu mettre en évidence certaines différences. La première différence structurelle observée fut la découverte d'un élargissement des ventricules cérébraux chez des patients dont les symptômes négatifs étaient particulièrement marqués103. Toutefois, ce résultat ne s'avère guère utilisable au niveau individuel, du fait de la grande variabilité observée entre les patients. Un lien entre l'élargissement ventriculaire et une exposition aux médicaments neuroleptiques a cependant été suggéré104. Des études plus récentes ont par la suite montré qu'il existe de nombreuses différences dans la structure cérébrale selon que les personnes présentent ou non un diagnostic de schizophrénie105. Toutefois, comme dans le cas des études antérieures, la plupart de ces différences ne sont détectables que lorsque des groupes et non des individus sont comparés, et ne sont conséquemment pas utilisables pour établir le diagnostic de schizophrénie. Des études mettant en œuvre des tests neuropsychologiques combinés à des techniques d'imagerie cérébrale comme l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ou la tomographie par émission de positons (TEP) ont cherché à mettre en évidence des différences fonctionnelles d'activité cérébrale chez des patients. Elles ont montré que ces différences surviennent plus fréquemment au niveau des lobes frontaux, de l'hippocampe et des lobes temporaux106. Ces différences sont fortement liées aux déficits cognitifs fréquemment associés à la schizophrénie, notamment dans le domaine de la mémoire, de l'attention, de la résolution de problèmes, des fonctions exécutives et de la cognition sociale. Des enregistrements électroencéphalographiques (EEG) de personnes atteintes de schizophrénie lors de tâches à dominante perceptive ont montré une absence d'activité dans la bande de fréquence gamma (fréquences élevées), qui indiquerait une faible intégration de circuits neuronaux critiques du cerveau107. Les patients présentant des hallucinations intenses, des croyances illusoires et une désorganisation de la pensée avaient également la synchronisation de plus basse fréquence. Les médicaments pris par ces personnes ne permettaient pas de retour du rythme vers la gamme de fréquence gamma. Il est possible que les altérations de la bande gamma et de la mémoire de travail soient liées à des altérations des interneurones inhibiteurs produisant de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Il est observé dans le cortex préfrontal dorsolatéral de patients atteints de schizophrénie une altération d'une sous-classe particulière d'interneurones GABAergiques caractérisés par la présence de la protéine parvalbumine108. Il existe des anomalies du lobe temporal, retrouvée lors d'analyse par IRM du cerveau d'adolescents atteints de schizophrénie109,110, notamment une diminution de la surface du sillon collatéral. Cette anomalie apparaitrait lors des modifications du cerveau, à l'adolescence. L'importance de ces modifications n'est apparemment liée ni à la durée de la pathologie, ni aux doses de médicaments pris par les patients. Autres neurotransmetteurs impliqués
Autres mécanismes Chez les patients schizophrènes, l'activité électrique du cerveau, mise en évidence par un EEG, est différente de celle de patients non malades. En effet, un test EEG permet de prédire le développement futur d'une schizophrénie. Les patients schizophrènes (ou ayant des chances de développer une schizophrénie par la suite), l'onde P300 est fortement réduite131.
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