Б) Полусинтетические пенициллины

Значительные возможности усовершенствования пенициллинов открылись с выделением их структурной основы — 6-аминопенициллановой кислоты.

Получают 6-аминопенициллановую кислоту путем ферментативного расщепле­ния (имидазами) бензилпенициллина, а также путем его химического деацилирования.

Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводились за счет присоединения разнообразных радикалов к аминогруппе. Исследования были направлены на создание обладающих определенными свойствами полусинтети­ческих пенициллинов (табл. 29.4):

а) устойчивых к действию пенициллиназы (β-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов;

б) кислотоустойчивых препаратов, эффективных при введении внутрь;

в) пенициллинов широкого спектра действия.

Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пенициллиназе. К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, отно­сятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Цен­ность этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы).

У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кис­лой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпени­циллину. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (>90%). Че­рез гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Выделяется главным образом почками. Периодичность введения — каждые 4-6 ч.

К группе препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится так­же нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и про­никающий через гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в основном с жел­чью, в меньшей степени — почками. Вводят энтерально и парентерально.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяют­ся на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку

Аминопенициллины

Ампициллин

Амоксициллин

II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки

Карбоксипенициллины

Карбенициллин

Тикарциллин

Карфециллин

Уреидопенициллины

Пиперациллин

Азлоциллин

Мезлоциллин

Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской прак­тике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэн­цы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превос­ходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин кислотоус­тойчив. Из желудочно-кишечного тракта всасывается не полностью (биодоступ­ность ~ 40%) и медленно. С белками плазмы крови связывается в небольшой сте­пени (10—30%). Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. В основном выводится почками. Вводят ампициллин с интервалом 4—8 ч. Препарат малотоксичен и хорошо переносится больными.

Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин с оксациллином).

Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально.

Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки, разрушаются пенициллиназой.

Карбенициллин (пиопен) по противомикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды про­тея и синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa).

В кислой среде желудка препарат разрушается; всасывается в незначительной степени. Поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 50% препа­рата связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер он проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично печенью. Продолжительность действия 4-6 ч.

Создан новый препарат — карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при ин­фекциях мочевыводящих путей).

Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку.

Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбоксипенициллинов. В отношении Klebsiella более эффективны уреидопенициллины. По влиянию на синегнойную палочку препараты можно расположить в следующий ряд (по убывающей активности): азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганиз­мов к β-лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью опреде­ленных штаммов продуцировать β-лактамазы. Исходя из этих данных, были син­тезированы специфические ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), препятствующим деструкции указанной группы ан­тибиотиков. Ингибиторы β-лактамаз входят в состав ряда комбинированных пре­паратов (β-лактамные антибиотики + ингибиторы β-лактамаз).

Одним из широко применяемых препаратов является аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота). Как уже отмечалось, амоксициллин — это бактери­цидный β-лактамный антибиотик широкого спектра действия. Клавулановая кис­лота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) также относится к β-лактамным производным. Однако антибактериальное действие выражено у нее в очень не­большой степени. Основной эффект — конкурентное необратимое ингибирование β-лактамаз (II—VI типа). На β-лактамазы, продуцируемые некоторыми Enterobacteriaceae (1-го типа), не действует.

Аугментин обладает широким антибактериальным спектром, включающим продуцирующие β-лактамазы грамположительные бактерии (стафилококки и большинство стрептококков, в том числе энтерококки) и грамотрицательные бак­терии (N. gonorrhoeae, N. meningitidis, N. influenzae, Gardenella vaginalis, Bordetella pertussis, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Salmonella). Высокая эффек­тивность отмечена в отношении многих штаммов анаэробных бактерий, продуцирующих β-лактамазы.

Вводится препарат обычно энтерально 1 раз в сутки. Всасывается хорошо (74-92%). Биодоступность около 70%. Выводятся вещества и их метаболиты почками.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей, костей, суставов, при септи­ческих состояниях.

Созданы и другие комбинированные препараты: уназин (ампициллин + суль­бактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пи­перациллин + тазодактам) и пр.

Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии. Является пролекарством. В организме из него образуется мециллинам. Назначают препарат внутрь, однако всасывается он плохо.

Полусинтетические пенициллины оксациллин, диклоксациллин, нафциллин являются препаратами выбора при инфицировании стафилококками, продуци­рующими пенициллиназу, т.е. устойчивыми к бензилпенициллину. Оксациллин вводят внутрь и внутримышечно, нафциллин — внутрь, внутримышечно и внут­ривенно.

Ампициллин, обладающий широким спектром действия, представляет наи­больший интерес в качестве средства для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или смешанной флорой. Его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих, желчных, дыхательных путей, желудоч­но-кишечного тракта, в случае гнойной хирургической инфекции. Натриевую соль ампициллина (пентрексил) вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксицил­лин имеет аналогичные показания к применению. Вводят его энтерально.

Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие препара­ты этой группы особенно показаны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септице­мии, перитоните и др.).