Различия в межвидовых реакциях на канцерогены

Талидомид и тестирование на пороки развития.

10000 детей стали инвалидами в результате самой страшной фармацевтической катастрофы в истории. Причиной этого стал талидомид, изначально продававшийся как успокоительное, выпущенный германской компанией «Chemie Gruenenthal» в 1957 году, а затем в Британии компанией Дистиллерз (Distillers) годом позже. Препарат быстро получил клиническое одобрение, что без сомнения было вызвано отсутствием заметной токсичности – животные могли выдерживать огромные его дозы без обнаружения побочных эффектов.⁶³ Затем стали поступать сообщения о возникновении периферического неврита, как результата токсического действия талидомида на нервную систему. Это серьезное заболевание, оно может начинаться с покалывания в пальцах ног, затем наступает чувство онемения и холода. Онемение распространяется, потом следуют мышечные спазмы, слабость в конечностях и потеря координации.

Симптомы не всегда исчезают даже при отказе от приема препарата. По-видимому, таких неожиданных серьезных последствий нельзя было предсказать на основе результатов опытов на животных, но если бы компания немедленно изъяла препарат из продаж, бедствия таких масштабов удалось бы избежать. К сожалению, препарат оставался в обращении, а через год после первых сообщений о случаях заболевания периферическим невритом появились сигналы того, что талидомид, ко всему прочему, вызывал повреждения плода в утробе человека. В своем письме в журнал «Ланцет» (от 16 декабря 1961 года) доктор У.Г.Макбрайд (Dr W.G.McBride), акушер-гинеколог из Сиднея, описывал серьезные дефекты у детей, чьи матери принимали талидомид во время беременности. «Наблюдал ли кто-нибудь из ваших читателей, - спрашивал он, - подобные отклонения у детей, рожденных матерями, принимавшими этот препарат во время беременности?» К июню 1961 года, за пять месяцев до того, как его предупреждение появилось в «Ланцете», Макбрайд уже стал свидетелем 3 случаев появления у детей необычных уродств, и серьезно заподозрил в этом талидомид. Для того, чтобы проверить свои предположения, он стал проводить опыты на морских свинках и мышах, но не обнаружив в результате никаких отклонений, он засомневался, и эти сомнения преследовали его довольно долгое время.¹³⁹ Затем, в конце сентября появилось еще больше детей с нарушениями, и тогда уже Макбрайд убедился в том, что всему виной был талидомид. Очевидно, что результаты тестов на животных были недостоверными. Он написал в «Ланцет» и в Австралийский медицинский журнал (Medical Journal of Australia) и предупредил медиков об опасности. Объявление Макбрайда повлекло за собой другие тесты на животных, на этот раз их проводил доктор Сомерс, фармаколог из компании «Дистиллерз» (Distillers), но опять же, первые эксперименты не удались.⁶³ Для опытов Сомерс выбрал крыс, но никаких отклонений у них не обнаружил, и только когда он начал использовать новозеландских белых кроликов для тестирования талидомида, стали обнаруживаться врожденные нарушения, сходные с теми, которые наблюдались у детей. Сомерсу действительно повезло: ему попался один из тех немногих видов, отличных от человека, на примере которого можно было рассмотреть ужасные побочные эффекты, вызванные талидомидом.

Это правда, что талидомид специально не тестировался на возможность причинения вреда зародышам до своего выпуска на рынок, и стали звучать доводы о том, что для того, чтобы предотвратить другую такую катастрофу, необходимо сперва тестировать новые препараты на беременных животных (тест на тератогенность. «тератогенный» буквально означает «порождающий уродства»).

Это звучит обоснованно, пока мы не обратим более пристальное внимание на трагедию с талидомидом. Даже если бы препарат тестировался на беременных крысах, так часто используемых при попытках обнаружить эмбриональные нарушения, никаких отклонений замечено бы не было,⁶ как позже и обнаружил Сомерс. Талидомид не приводит к порокам развития у крыс и целого ряда других животных. Трагедия с детьми все равно бы произошла. В комментарии к этому одному из самых печально известных событий, «Каталог тератогенных веществ» (научный сборник – каталог химических веществ, о которых известно, что они приводят к порокам внутриутробного развития) пишет:

«..некоторые... выводы, сделанные в результате наблюдений, были очень натянутыми. В действительности, чувствительность разных видов на талидомид представляла собой очень широкий спектр реакций».¹⁴⁰

К 1966 году появились 14 отдельных публикаций, в которых описывалось действие талидомида на беременных мышей. Почти все сообщали об отрицательных результатах, или о нескольких дефектах, которые не напоминали характерные результаты воздействия препарата. Эксперименты Макбрайда на мышах тоже ни к чему не привели, когда он пытался подтвердить свои подозрения относительно препарата. В своей книге «Лекарства, вызывающие уродства» (Drugs as Teratogens), Дж.Л. Шардейн (J.L.Schardein) пишет:

«Примерно у 10 видов крыс, 15 видов мышей, 11 пород кроликов, 2х пород собак, 3х видов хомяков, восьми видов приматов, а также у других настолько разных животных, как кошки, броненосцы, морские свинки, свиньи и хорьки, на которых тестировался талидомид, тератогенное действие препарата наблюдалось очень редко».¹⁴¹

Упомянутое действие талидомида можно наблюдать только на примере реакций некоторых видов кроликов и приматов. Поэтому если талидомид чему и научил нас, так это тому, что разные виды реагируют совсем по-разному, и что беременным женщинам следует принимать лекарства только когда это действительно необходимо. Талидомид, который прописывался в качестве успокоительного или для облегчения токсикоза, вряд ли был жизненно необходим.

После трагедии с талидомидом прошло уже довольно времени, и ученые теперь знают больше о тестах на тератогенность, и считается, что такие тесты не имеют большой ценности для науки. Различия в физиологической структуре беременных животных, в функции и биохимических свойствах плаценты усугубляют различия в обмене веществ, экскреции, распространении и абсорбции веществ, и без того существующие между животными, и делают невозможным достоверное прогнозирование. Например, из 800 химических веществ, тератогенность которых была обнаружена в ходе опытов на животных, только менее чем о 25 известно, что они оказывают негативное воздействие на людей.¹⁴²