Этиология

Этиология заболевания не известна, специфический этиологический фактор не выявлен. Отмечают роль в развитии рака молочной железы особенностей образа жизни и факторов окружающей среды. Однако лишь 30–50% случаев рака молочной железы можно объяснить наличием известных факторов риска.

Выделяют следующие группы по степени риска развития рака молочной железы:

o низкого риска (риск выше, чем в популяции, в 1–2 раза):
♦использование КОК в раннем возрасте, особенно до первых родов;
♦ЗГТ повышает риск возникновения рака молочной железы на 35%;
♦диета, богатая жирами, особенно насыщенными, поскольку в этом случае выше уровень свободного эстродиола в плазме крови;
♦прерывание первой беременности;

o среднего риска (риск выше, чем в популяции, в 2–3 раза):
♦раннее менерхе;
♦поздняя менопауза;
♦первые роды после 30 лет;
♦бесплодие;
♦наличие рака яичников, эндометрия или толстой кишки в анамнезе;
♦употребление алкоголя;
♦увеличение риска возникновения рака молочной железы происходит при значении индекса массы тела выше 30 кг/м2;
♦пролиферативные заболевания молочных желёз;
♦ожирение в постменопаузе;

o высокого риска (риск выше, чем в популяции, в 4 и более раз):
♦возраст более 50 лет;
♦отягощённый семейный анамнез по развитию рака молочной железы у родственников 1й линии;
♦рак молочной железы по данным анамнеза;
♦воздействие ионизирующей радиации по данным анамнеза;
♦пролиферативные заболевания молочных желёз с атипией эпителия;
♦мутации генов BRCA1, BRCA2.

Критериями для установления генетического диагноза наследственного рака молочной железы служат наличие в семье одной и более родственниц 1–2й степени родства, страдающих раком молочной железы, ранний возраст манифестации заболевания, двустороннее поражение молочных желёз, первичная множественность новообразований у пробанда (и (или) его родственников), специфические опухолевые ассоциации. На настоящий момент идентифицировано не менее 4 генов, отвечающих за предрасположенность к раку молочной железы (р53, BRCA1, BRCA2, PTEN). Среди них р53 и PTEN
ответственны за развитие специфической индивидуальной и семейной предрасположенности к синдромам Ли–Фраумени и Кауден. Исследования показали, что мутации BRCA1 и BRCA2 (breast cancer associated) ответственны за 40–70% случаев развития наследственного рака молочной железы. При этом выяснили, что у носителей мутаций данных генов рискпервичного рака молочной железы достигает 80%, а риск развития рака второй молочной железы — 50–60% (в общей популяции 2 и 4,8% соответственно). Пик заболеваемости раком молочной железы у носителей BRCA1 соответствует возрасту 35–39 лет, у носителей BRCA2 — возрасту 43–54 лет.

Прогноз у носителей мутации BRCA2 более благоприятный, чем у носителей мутации BRCA1 и при спорадическом раке молочной железы.

У носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 ранние роды не оказывают защитного действия. Рожавшие носители мутаций этих генов существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают раком молочной железы до 40 лет, чем не рожавшие. Каждая последующая беременность увеличивает эту вероятность.

Лечебная тактика у носителей мутаций этих генов должна быть пересмотрена. В случае таких пациенток следует:

o рекомендовать проведение профилактической мастэктомии;

o отказаться от органсохраняющих операций;

o рекомендовать профилактическое удаление другой молочной железы;

o расширить показания к химиотерапии;

o рекомендовать профилактическую оварэктомию (при мутации BRCA1).

В настоящий момент общие сведения о раке молочной железы представлены постулатами B. Fisher:

o опухолевая диссеминация хаотична (нет обязательного порядка рассеивания опухолевых клеток);

o опухолевые клетки попадают в регионарные лимфатические узлы путём эмболизации и этот барьер не эффективен;

o распространение опухолевых клеток по току крови имеет важнейшее значение для опухолевой диссеминации;

o операбельный рак молочной железы — системное заболевание;

o маловероятно, что варианты оперативного вмешательства существенно влияют на выживаемость;

o 75% больных с поражением регионарных лимфатических узлов и 25% больных с непоражёнными лимфатическими узлами через 10 лет умирают от отдалённых метастазов;

o потребность в дополнительных, системных лечебных воздействиях при раке молочной железы очевидна.

На сегодняшний день при выборе тактики лечения рака молочной железы учитывают следующие биологические факторы прогноза:

o размер опухолевого узла;

o наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;

o степень злокачественности согласно гистологическому исследованию;

o рецепторный статус опухоли (ЭР, ПР): наличие ЭР и (или) ПР в опухолевых клетках можно рассматривать как биохимический признак высокой степени дифференцировки. Индивидуальная чувствительность клеток рака молочной железы к гормонотерапии, а следовательно, и эффективность последней в значительной степени зависит от экспрессии на клеточной мембране ЭР и ПР. Содержание ЭР и ПР в разных возрастных группах (пре и постменопаузной) различно: у 45% больных в пременопаузе и 63% больных в постменопаузе опухолевые клетки содержат ЭР и ПР. Роль всех известных методов гормонотерапии сводится, в конечном счёте, к уменьшению влияния эстрогенов на клетки опухоли, что в случае гормонзависимого рака молочной железы приводит к замедлению роста новообразования;

o показатели активности синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) — количество ДНК анэуплоидных опухолей; доля клеток, находящихся в Sфазе клеточного цикла; гиперэкспрессия Ki67, плоидность, активность тимидинкиназы и др.: Ki67 — опухолевый маркёр, характеризующий пролиферативную активность опухоли. Данный ядерный Аг экспрессируется во всех фазах клеточного цикла (G1, S, G2, M) кроме G0, что делает его маркёром роста клеточной популяции;

o рецепторы факторов или регуляторов роста (рецепторы эпидермального фактора роста — EGFR; HER2/neu): HER2/neu — трансмембранный гликопротеин (продукт гена cerbB2/neu), представляющий собой тирозинкиназный рецептор. Стимуляция данного рецептора приводит к запуску транскрипционных механизмов, что ускоряет пролиферацию и рост клеток. На примере экспериментальных моделей было показано, что Her2/neu может обусловливать резистентность опухоли к химио и эндокринотерапии. VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста, индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, в то же время ингибируя их апоптоз (опухолевую прогрессию и метастазированиесчитают процессами, зависимыми от ангиогенеза). Тимидинфосфорилаза по структуре и функциям идентична эндотелиальному фактору роста, выделяемому тромбоцитами (PDECGF), и является ферментом, катализирующим обратное дефосфорилирование тимидина в тимин и 2дезоксирибозо1фосфат. Гиперэкспрессия тимидинфосфорилазыускоряет рост опухоли, а также обеспечивает клеткам резистентность к апоптозу, индуцированному гипопсией;

o онкогены BRCA1, BRCA2.
Идут исследования новых биологических факторов: Bcl2, p53, PTEN, CDH1, MS H2, ML H1, ALCAM/CD166.
Семейство белков Bcl2 достаточно неоднородно. Некоторые его представители (Bcl2, BclXI) тормозят апоптоз (гибель клетки), ингибируя высвобождение из митохондрий цитохромаС и апоптозиндуцирующего фактора (регулируется при участии р53), в то время как другие (Bax, Bad), наоборот, считают активаторами апоптоза. р53 — ядерный белок, который при повреждении ДНК запускает механизм апоптоза, что позволяет избежать размножения клеток с изменённым генетическим аппаратом. Нормальный p53 быстро деградирует, и его присутствие в ядре практически
неопределимо. Появление мутантного р53 блокирует апоптоз, что предопределяет резистентность клетки к химио и лучевой терапии.