Детерминация активности нейрона

От концепции нейрона сумматора и проводника возбуждения к концепции его интегративной деятельности

Традиционно нейрон рассматривается как элемент, входящий в проводящую структуру большей или меньшей сложности, например, в рефлекторную дугу. Тогда функцией нейрона оказывается обеспечение проведения возбуждения. При этом в качестве стимула рассматривается пресинаптическая импульсация, а в качестве реакции –импульсация постсинаптического нейрона. То есть нейрон, как и организм, реагирует на стимулы.

Важнейшим событием в развитии теории функциональных систем стало определение системообразующего фактора - результата системы, под которым понимался полезный приспособительный эффект в соотношении организма и среды, достигаемый при реализации системы. Таким образом, в качестве детерминанты поведения в теории функциональных систем рассматривается не прошлое по отношению к поведению событие - стимул, а будущее – результат [12]. Однако теория функциональных систем включала наряду с понятием «результат», и понятие «пусковой стимул». Это сочетание отражало, как я полагаю, эклектичность классического варианта теории. Кажущаяся необходимость использования понятия «пусковой стимул» (чем-то ведь должен «запускаться» поведенческий акт, даже если его организация определяется будущим – результатом, на который этот акт направлен!) отпала при рассмотрении поведенческого акта не изолировано, а как компонента поведенческого континуума: последовательности поведенческих актов, совершаемых индивидом на протяжении его жизни. При этом оказывается, что следующий акт в континууме реализуется после достижения и оценки результата предыдущего акта. Упомянутая оценка - необходимая часть процессов организации следующего акта, которые, таким образом, могут быть рассмотрены как трансформационные или процессы перехода от одного акта к другому. Места для стимула, в том числе и пускового, в континууме нет [37].

Решающий шаг на пути формирования системного подхода к пониманию активности нейрона был сделан П.К.Анохиным [12]. В концепции интегративной деятельности нейрона, предложенной им вместо традиционной «суммационной» концепции, рассматривающей нейрон как сумматор и проводник возбуждения в рефлекторной дуге, генерация потенциалов действия нейроном рассматривалась как обеспечение достижения результата системы и следствие внутринейронных химических процессов. Однако, хотя в этой новой концепции и подчеркивалась роль межклеточных контактов не в проведении возбуждения, а в обмене метаболическими субстратами между клетками, активность нейрона в ней все еще рассматривалась как реакция, следующая в ответ на стимул - импульсацию пресинаптических нейронов.

Нейрон как «организм» в организме

Следующим шагом в развитии системных представлений о детерминации активности нейрона была формулировка В.Б. Швырковым [38] представления о том, что нейрон, как и любая живая клетка, реализует генетическую программу, нуждаясь в метаболитах, поступающих к нему от других клеток. Активность нейрона, как и поведение организма, является не реакцией на прошлое событие, а средством изменения соотношения со средой, «действием», которое обусловливает достижение результата. Последовательность событий в деятельности нейрона становится аналогичной той, которая характеризует активный целенаправленный организм, а его импульсация - аналогичной действию индивида.

Иначе говоря, активность нейрона, как и поведение организма, рассматривается не как реакция, а как средство изменения соотношения со средой, «действие», которое обусловливает устранение несоответствия между «потребностями» и микросредой, в частности, за счет изменения синаптического притока. Это изменение, если оно соответствует текущим метаболическим «потребностям» нейрона, приводит к достижению им «результата» и прекращению активности.

Предполагается, что рассогласование между «потребностями», определяемыми генетически, и реально поступающими метаболитами может иметь место как при генетически обусловленных изменениях метаболизма клетки, так и при изменении притока метаболитов от других клеток.

Таким образом, в рамках данных представлений, нейрон - не «кодирующий элемент», «проводник» или «сумматор», пусть даже очень «умный», а организм в организме, обеспечивающий свои «потребности» за счет метаболитов, поступающих от других элементов.

Представление о клетке как об организме в организме не является новой идеей, сформулированной впервые в системной психофизиологии. Так, более пятидесяти лет назад Ч. Шеррингтон [141, p.73] писал: «Утверждение, что из клеток, составляющих нас, каждая является индивидуальной эгоцентричной жизнью – не просто фраза. Это не просто удобный способ описания. Клетка как компонент тела – не только визуально ограниченный модуль, это отдельная жизнь, сосредоточенная на себе. Она живет собственной жизнью… Клетка – это отдельная жизнь, и наша жизнь, которая, в свою очередь, является отдельной жизнью, всецело состоит из жизней-клеток». Что действительно нового добавлено в описываемой концепции нейрона к этому утверждению – это приведение данного общетеоретического представления об «эгоистичной» клетке, в частности, о нейроне, в соответствие с представлением о системной детерминации ее активности, связываемой с рассогласованием между «потребностями» клетки и метаболическим притоком.

Роль большинства химических соединений, поступающих в «микросреду» клетки, сводится к изменению свойств и скорости синтеза имеющихся в ней белков или к инициации синтеза новых белков. На метаболизм нейрона влияют и нейромедиаторы, выделяемые из терминалей контактирующих с ним нейронов. Соединяясь со «своим» рецептором, медиатор не только изменяет проницаемость ионных каналов, но и оказывает влияние на внутриклеточные процессы, выступая в качестве индуктора внутриклеточных метаболических превращений (см., например, [34]). Однако, и изменение проницаемости ионных каналов, обычно связываемое лишь с модуляцией электрического потенциала нейрона, в свою очередь оказывает существенное влияние и на метаболизм клетки: трансмембранный транспорт метаболитов, поддержание уровня pH внутри клетки [136].

Объединение нейронов в систему как способ достижения результата на уровне целого организма и отдельной клетки

Рассмотрение нейрона как организма в организме соответствует представлениям о значительном сходстве между закономерностями обеспечения жизнедеятельности нейрона и одноклеточного организма [105]. Однако между ними существует и серьезное различие. Одноклеточный организм (как, впрочем, и многоклеточный) может обеспечить свои метаболические потребности за счет лишь собственной активности. Причем эта активность не обязательно вступает в отношения взамосогласования с активностями других организмов. Нейрон же обеспечивает «потребности» своего метаболизма объединяясь с другими элементами организма в функциональную систему. Их взаимосодействие, совместная активность приводит к достижению результата, новому соотношению целостного индивида и среды.

«Извне», на уровне целостного индивида, при анализе его внешнего поведения, результат описывается как определенное соотношение организма и внешней среды, которое прекращает действие, направленное на его достижение, и делает возможной реализацию следующего поведенческого акта. «Изнутри», на уровне отдельных нейронов, достижение результата выступает как удовлетворение метаболических «потребностей» нейронов и прекращает их импульсную активность.

Такой подход к пониманию активности нейронов предполагает применение для ее анализа «предрезультатных» гистограмм. Построение «предрезультатных» гистограмм позволяет обнаружить нейроны, активность которых закономерно увеличивается при реализации поведения, направленного на получение данного результата, и прекращается при его достижении. Рис. 1 иллюстрирует прекращение активаций нейронов цингулятной и антеролатреальной областей коры при достижении результатов инструментального поведения: захват кольца или контакт с педалью (данные экспериментов Аверкина Р.Г. и др. [51,52]).

Рис. 1. Активации нейронов цингулятной и антеролатеральной моторной областей коры кроликов, прекращающиеся при достижении результатов инструментального поведения.

Экспериментальная клетка (А и Г), в которой инструментальное пищедобывательное поведение, реализуется животным попеременно способом потягивания за кольцо (А) или нажатием на педаль (Г). Клетка снабжена парой кормушек, автоматически подающихся при нажатии на соответствующие педали (расположенные у той же, что и кормушка, стенки клетки) или при потягивании за соответствующие кольца. Ниже - растры импульсации и гистограммы активности нейронов антеролатеральной (Б и Д) и цингулятной (В и Е) областей коры.

Б – нейрон антеролатеральной коры активировался при подходе, захвате и потягивании обоих колец. Д – нейрон антеролатеральной коры, активировался при контакте с правой, но не левой педалью. Активация при подходе к кольцу и его захвате не появлялась. В – нейрон цингулятной коры активировался при захвате левого, но не правого кольца. Активация при подходе к педалям и нажатии на них не появлялась. Е – нейрон цингулятной коры активировался как при подходе, захвате и потягивании левого кольца, так и при подходе и нажатии на левую педаль.

На В и Д растры и гистограммы построены относительно начала потягивания за кольцо и начала нажатия на педаль, соответственно; на Б и Е растры и гистограммы построены относительно завершения потягивания за кольцо и нажатия на педаль. Вертикальные линии, проходящие через все компоненты фрагментов Б-Е, обозначают момент, от которого производилось построение растров и гистограмм. На растрах вертикальные черточки обозначают отдельные импульсы нейрона, а горизонтальные ряды черточек – последовательность импульсов в отдельном цикле пищедобывательного поведения. Под растрами, кумулятивные гистограммы с шириной канала 20 мс (для В и Д) и 50 мс (для Б и Е). Внизу –актограммы поведения для всех циклов пищедобывательного поведения, совершенных животным при регистрации импульсации данного нейрона. На актограмме смещение линий вверх соответствует потягиванию кольца или нажатию на педаль, вниз—опусканию морды животного в кормушку. На фрагменте В ромбиками указаны повторные потягивания. На фрагменте Е прямоугольником указано первое потягивания в случае, когда животное в пищедобывательном цикле реализовало несколько раз инструментальный акт.

В литературе имеются данные, которые позволяют связать частоту «предрезультатной» активности с величиной потребности, с одной стороны, и с появлением поведения, направленного на удовлетворение этой потребности, с другой. Показано, что у зависимых от кокаина животных, обученных нажимать на педаль для ведения себе кокаина (через канюлю, вживленную в яремную вену), частота активности нейронов, вовлекающихся в обеспечение инструментального кокаиндобывательного поведения, тем выше, чем ниже концентрация кокаина в организме [121]. Когда частота активности, постепенно нарастая, достигает определенного уровня, развертывается инструментальное поведение, достижение результата которого - введение кокаина, - проявляется в подавлении активности этих нейронов [63,121]. Затем, по прошествии некоторого времени, концентрация кокаина опять понижается, частота активности повышается и реализуется поведение добывания кокаина - цикл повторяется.

«Действие» нейрона

«Действие» нейрона, его импульсная активность, не только влияет на микросреду, но изменяет и сам импульсирующий нейрон. Уже давно было известно, что «следовые», постспайковые процессы (такие как изменение поляризации, ионной проницаемости) играют существенную роль в регуляции чувствительности нейрона к последующему притоку. Позже как на препаратах, так и на бодрствующих животных было показано, что потенциал действия, генерируемый нейроном, распространяется не только в «обычном» направлении - по аксону к другим клеткам, но и в обратном направлении - к дендритам данного нейрона (феномен «обратного распространения», «backpropagation») [60,85]. При этом его чувствительность к синаптическому притоку существенно модифицируется. При сочетании эффектов «обратного распространения» с пресинаптической импульсацией возникают изменения в дистальных дендритах, а также и в теле нейрона.

Имея в виду только что изложенное, активность нейрона, как и поведение индивида, можно рассмотреть как со стороны влияния на окружающую среду (микросреду), так и со стороны модификации активного агента, модификации, соответствующей ожидаемым параметрам эффекта этих влияний и являющейся непременной характеристикой активности. Тогда модификация нейрона вследствие его собственной активности может быть рассмотрена как показатель подготовки нейрона к будущему притоку, связанному с его активностью. Иначе говоря, эти данные свидетельствуют в пользу того, что, давая спайки, нейрон не только обеспечивает необходимый ему метаболический приток, но и подготавливается к его «утилизации» [4].

Множественность «нейротрансмиттеров»

В рамках традиционного подхода к пониманию нейрона как проводника возбуждения закономерно возникает вопрос, сформулированный Kandel E.: «Почему имеются разные нейротрансмиттеры, если лишь одного достаточно для того, чтобы опосредовать передачу всех электрических сигналов?» (см. в [27]). Сложность теоретических построений, необходимых для того, чтобы ответить на этот простой вопрос, впечатляет ([27] и другие статьи в том же номере журнала).

С позиций представления о системной детерминации активности нейронов нейротрансмиттер больше не рассматривается как стимул, действующий на нейрон (или отдельный его локус), а нейрон – не рассматривается как передатчик электрических сигналов. Вместо этого нейротрансмиттеры рассматриваются как вещества необходимые для метаболизма клетки, которые вносят вклад в удовлетворение ее «потребностей». Многообразие и сложность этих потребностей таково, что разнообразие медиаторов само по себе не кажется удивительным. Проблема же «множественности нейротрансмиттеров» [27], т.е. множественности передатчиков гомогенных электрических сигналов, превращается при этом в проблему определения специфики метаболических паттернов, связанных с обеспечением тех или иных «потребностей», и в проблему модификации паттернов при формировании специализации нейронов в процессе системогенеза (см. ниже).

Заметим, что в рамках представлений, отрицающих подход к нейрону как к проводнику возбуждения, сам термин «медиатор» или «нейротрансмиттер» (используемый в значении «биологически активное вещество, являющееся посредником в процессе передачи возбуждения через осуществление синаптического влияния») представляется неадекватным.