Метаболическая трансформация

Типы реакций метаболизма лекарственных средств в организме:

1. Несинтетические (окисление, восстановление, гидролиз )

- Микросомальные – реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума, в основном в печени

Немикросомальные – реакции катализируемые ферментами др. локализации (в печени, в плазме крови, стенка кишечника и т.д.), катализируют реакции конъюгации, восстановления и гидролиза лекарственного средства.

ОКИСЛЕНИЕ

Один из наиболее частых путей инактивации.

Отнятие водорода может сопровождаться присоединением различных радикалов. Большинство лекарств окисляется неспецифической ферментной системой гепатоцитов (микросомальные оксидазы), для чего требуется энергия, получаемая при окислении глюкоза, и дополнительный кислород.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ

Сравнительно редкий путь.

Характерен для гормонов стероидной структуры и некоторых нитратов. Под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов.

ГИДРОЛИЗ

Путь инактивации сложных эфиров и амидов. Сложная эфирная связь расщепляется легче амидной. Ферменты - эстеразы, амидазы.

2. Синтетические (конъюгация) – в результате конъюгации (соединении) лекарственного средства с эндогенным субстратом (АК, ферменты, метильные группировки и т.д.) молекула ЛВ становится более полярной Þ более легче выводится из организма

КОНЪЮГАЦИЯ

Процесс связывания лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным метаболитом,

присутствующим в организме.

Процесс протекает в микросомах печени. Типичные реакции конъюгации:

- связывание с уксусной кислотой (ацетилирование)

- связывание с глюкоуроновой кислотой

- связывание с сульфатом

- связывание с глицином

- метилирование по азоту, сере

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо следовать за метаболической трансформацией.

Процессы метаболической трансформации и конъюгации лимитируют во времени действие

веществ, так как в результате лекарственные средства обычно теряют свою биологическую

активность.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут

приводить к повышению активности образующихся соединений.

В процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации (индукции ферментов).

Особо следует выделить такой важный процесс как микросомальная биотрансформация, который протекает в печени. Из курса биоорганической химии Вам известно что в гепатоцитах содержится оптимальный набор ферментов, которые осуществляют окисление чужеродных для организма пациента веществ, в т.ч.и ЛВ. Особое значение при этом занимают цитохромы системы Р450 (стартовые компоненты окисления) и ферменты оксидаз-редуктазной системы (промежуточные компоненты окисления).

Все лекарственные средства по отношению к микросомальным ферментам печени условно подразделяются на следующие группы:

Ингибиторы метаболизма – снижают активность микросомальных ферментов (хлорпромазин, циметидин, амиодарон, индометацин, левомицетин, тетрациклин, эритромицин)

Индукторы метаболизма – повышают активность микросомальных ферментов (трициклические антидепрессанты, барбитураты, нейролептики, бутадион, димедрол, дифенин, карбамазепин, кофеин, рифампицин, этанол)

При оценке степени биотрансформации лекарственного средства печенью следует учитывать также следующие факторы:

§

§ Объем притекающей к печени крови

§ Скорость печеночного кровотока

§ Функциональная способность ферментов печени

Все лекарственные средства подразделяются на две условные группы:

Лекарственные средства с высоким печеночным клиренсом (flow limited drugs) – для этой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови. Метаболизм данной группы лекарственных средств зависит от скорости кровотока.

Лекарственные средства с низким печеночным клиренсов (capacity limited drugs) – метаболизм данной группы зависит в основном от емкости ферментных систем печени, метаболизирующих лекарственные средства.

ВЫВЕДЕНИЕ (экскреция )

1. Почечная экскреция – основной путь

Основные механизмы почечной экскреции:

1. Клубочковая фильтрация

2. Канальцевая секреция

3. Канальцевая реабсорбция