Б) гестагенные и Антигестагенные препараты

а) Гестагены (прогестины) и их аналоги

Гестатены первого поколения

Прогестерон

Гестагены второго поколения

Аллилэстренол (Туринал), гидроксипрогестерон (Оксипрогестерона капронат), левонор

гестрел, норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), этистерон (Прегнин)

Гестагены третьего поколения

Гестоден, норгестимат, дезогестрел

Прогестерон является основным гестагеном у человека. Он вырабатывается желтым телом яичников и корой надпочечников преимущественно во II (лютеиновую) фазу менструального цикла, после разрыва фолликула и выхода из него яйцеклетки в маточную трубу и матку (овуляция). Во время беременности прогес­терон синтезируется и выделяется плацентой.

Обязательным условием специфического действия прогестерона является предварительное воздействие эстрогенов на ткани-мишени в I фазу менструального цикла.

Прогестерон быстро всасывается при любом пути введения. Период его полуэлиминации из плазмы составляет 5 мин, при этом небольшое количество гормона депонируется в жировой ткани.

Прогестерон практически полностью метаболизируется во время первого прохождения через печень и по этой причине практически неэффективен при приеме внутрь.

В печени прогестерон метаболизируется до прегнандиола и в виде его глюкуронида экскретируется почками.

Прогестерон проникает в клетку и связывается с прогестероновыми рецепторами, распределенными в цитоплазме. Комплекс прогестерон—рецептор образует димер до того, как связывается с ДНК. Однако в отличие от эстрогеновых рецепторов он может образовывать как гетеро-, так и гомодимеры. Комплекс гормон—рецептор связывается с эффекторным элементом, активируя транскрипцию генов. Органы-мишени прогестерона — матка, плацента и молочные железы. Прогестерон блокирует гонадотропную функцию аденогипофиза, подавляет рост фолликулов в яичнике. Матка при воздействии прогестерона расслабляется. Это объясняется тем, что под влиянием прогестерона снижается внутриклеточная концентрация ионов кальция, необходимых для сокращения миометрия. Слизистая оболочка матки под влиянием прогестерона подвергается ceкреторной трансформации. Количество ороговевших клеток в слизистой оболочке влагалища снижается. Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секреторного аппарата молочных желез.

Прогестерон практически не влияет на метаболизм белков. Он стимулирует активность липопротеинлипазы и, по-видимому, способствует депонированию жиров. Более выражено влияние прогестерона на метаболизм углеводов. Прогестерон увеличивает базальный уровень инсулина и инсулиновый ответ на колебания содержания глюкозы в крови, способствует депонированию глюкозы в печени.

Прогестерон применяется для сохранения беременности при угрозе преждевременных родов, недоношенной беременности, нарушениях менструального цикла, гормон-зависимых опухолях.

Гидроксипрогестерон, левоноргестрел, норэтистерон, этистерон, аллилэстренол — синтетические производные прогестерона, обладающие андрогенной активностью, не разрушающиеся при первом прохождении через печень и поэтому активные при приеме внутрь (гестагены второго поколения).

Гестоден, норгестимат, дезогестрел эффективны при приеме внутрь, обладают минимальной андрогенной активностью (гестагены третьего поколения), используются в качестве компонентов пероральных контрацептивов.

Побочные эффекты гестагенов — повышение артериального давления, отеки, бессонница, сонливость, раздражительность, депрессия, тошнота, головные боли, нагрубание молочных желез, оволосение или облысение, аллергические реакции, болезненность в месте введения препарата.

Абсолютные противопоказания к приему гестагенов: сахарный диабет, гипертоническая болезнь, гормонзависимые опухоли.

Относительные противопоказания к приему гестагенов: курение, ожирение, возраст более 35 лет, церебральная ишемия и депрессивный синдром. Наличие двух и более относительных противопоказаний является абсолютным противо­показанием.

б) Антигестагенные препараты

Мифепристон (RU 486) является 19-норстероидом, который блокирует прогестероновые рецепторы и устраняет действие прогестерона.

Мифепристон вызывает прерывание беременности на ранних сроках. Действие мифепристона на ранних сроках беременности при его назначении в фазе развития желтого тела связано с тем, что он проявляет лютеолитические свойства. Это приводит к нарушению развития и имплантации к маточной стенке оплодотворенной яйцеклетки.

Мифепристон имеет большой период полуэлиминации и удлиняет фоллику­лярную фазу последующего цикла, что затрудняет его длительное использование в качестве антагониста прогестерона.

Основным осложнением применения мифепристона могут стать сильное кровотечение, требующее врачебной помощи (в 5% случаев).