РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ

Ренин-ангиотензиновая система — физиологическая гуморальная система регуляции сосудистого тонуса, с повышением активности которой часто связано развитие гипертонической болезни. Под влиянием ренина, который выделяется юкстагломерулярными клетками почек, из ангиотензиногена образуется ангиотензин I. При участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ангиотензин I превращается в ангиотензин II (АТII), который оказывает мощное сосудосуживающее действие. Кроме того, ангиотензин II увеличивает секрецию альдостерона, вызывает изменения стенки артериол (утолщение стенки и сужение просвета сосудов) и вызывает другие эффекты, представленные в табл. 21.2.

Из лекарственных средств, которые снижают активность ренин-ангиотензиновой системы, в основном используются препараты, которые:

• угнетают секрецию ренина (β-адреноблокаторы);

• нарушают образование ангиотензина II (ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз);

• препятствуют действию ангиотензина II (блокаторы ангиотензиновых АТ₁-рецепторов).

Таблица 21.2. Физиологические эффекты ангиотензина II, которые опосредуются АТ₁ и АТ₂-рецепторами (по C.Johnson и J.Risvanis)

1) Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ): каптоприл (Капотен), периндоприл (Престариум), эналаприл (Ренитек, Энап, Эднит), рамиприл (Тритаце), фозиноприл (Моноприл).

Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, в результате уменьшается сосудосуживающий эффект; уменьшается высвобождение норадреналина из окончаний симпатических волокон; уменьшается секреция альдостерона корой надпочечников; увеличивается содержание брадикинина, благодаря уменьшению его инактивации АПФ.

Брадикинин, стимулируя В₂-кининовые рецепторы эндотелия сосудов, приводит к быстрому высвобождению простациклина и других сосудорасширяющих веществ из эндотелия, которые вызывают расслабление гладких мышц.

Ингибиторы АПФ применяют при артериальной гипертензии (в особенности они эффективны при повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы) и хронической сердечной недостаточности.

Каптоприл был первым препаратом среди ингибиторов АПФ. При ингибировании АПФ уменьшается превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который является мощным вазоконстриктором. Ингибирование АПФ также способствует увеличению концентрации брадикинина, который обладает сосудорасширяющей активностью. При применении каптоприла происходит расширение артериальных сосудов и некоторое расширение вен, снижение артериального давления, уменьшение пред- и постнагрузки на сердце.

Снижение концентрации ангиотензина II в крови приводит к уменьшению секреции альдостерона и уменьшению задержки в организме натрия и воды, что также способствует гипотензивному действию каптоприла.

Каптоприл применяют при артериальной гипертензии (в особенности, он эффективен при повышенном содержании ренина) и хронической сердечной недостаточности.

При приеме внутрь каптоприл хорошо всасывается из ЖКТ (всасывание препарата из ЖКТ в присутствии пищи уменьшается до 30—55%). Гипотензивный эффект развивается через 30—60 мин и сохраняется 4—8 ч.

Из побочных эффектов наблюдаются сухой кашель (связан с повышением уровня брадикинина), гиперкалиемия (связана со снижением уровня альдостерона), протеинурия, головная боль, головокружение, кожная сыпь, возможен ангионевротический отек.

Эналаприл не содержит сульфгидрильной группы, с которой связывают некоторые побочные эффекты каптоприла. Являясь пролекарством, эналаприл в оргпанизме гидролизуется с образованием эналаприлата, который ингибирует АПФ и оказывает гипотензивное действие, отличается продолжительным действием (24 ч). Эналаприл хорошо всасывается при приеме внутрь, прием пищи не влияет на процесс всасывания препарата. Побочные эффекты такие же, как у каптоприла, но отмечаются реже.

Фозиноприл (Моноприл) представляет собой пролекарство, содержащее в своей структуре атом фосфора. Медленно и не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата составляет 30%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - фозиноприлата, который оказывает пролонгированное действие (до 24 ч).

Периндоприл, рамиприл сходны по действию с эналаприлом и фозиноприлом.

2) Ингибиторы вазопептидаз

Омапатрилат — первый представитель нового класса — ингибиторов вазопептидаз. Этот класс препаратов открывает принципиально новую возможность лечения гипертензии. Омапатрилат блокирует АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует эндогенные пептиды, обладающие сосудорасширяющими свойствами. Таким образом, омапатрилат, ингибируя активность сосудосуживающей ренин-ангиотензиновой системы и повышая действие вазодилатирующих систем, способствует устранению дисбаланса между прессорными и депрессорными влияниями.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 30%, прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Пик плазменной концентрации достигается через 2 ч после приема препарата внутрь. Выводится с мочой в виде метаболитов; t_1/2 равен 14—19 ч.. Продолжительность действия более 24 ч, принимают 1 раз в сутки. Омапатрилат эффективно снижает артериальное давление. Препарат рекомендован для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, кашель, кожные высыпания, диарея.

3) Блокаторы ангиотензиновых AT₁-рецепторов: лозартан (Козаар), ирбесартан (Апровель), валсартан.

Препараты этой группы препятствуют действию ангиотензина II на АТ₁-рецепторы сосудов (расширяют сосуды), коры надпочечников (уменьшают выделение альдостерона) и устраняют другие эффекты ангиотензина II. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы AT₁-рецепторов не влияют на уровень брадикинина, с накоплением которого связывают такие побочные эффекты, как кашель и ангионевротический отек. Препараты этой группы отличаются хорошей переносимостью. Применяют эти препараты для длительного лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

Лозартан — производное имидазола, является конкурентным антагонистом ангиотензиновых AT₁-рецепторов в различных тканях, уменьшает тонус сосудов, уменьшает секрецию альдостерона, увеличивает экскрецию натрия и диурез, снижает артериальное давление.

Лозартан быстро всасывается при приеме внутрь; биодоступность составляет 30—35%. Метаболизируется в печени; основной метаболит проявляет фармакологическую активность. t_1/2 лозартана равен 1,5—2 ч, а его метаболита – 6-9 ч. Из побочных эффектов следует отметить: головокружение, усталость, кашель.

Ирбесартан является производным лозартана и в 2,5 раза прочнее связывается с AT₁, чем лозартан. Эффективнее лозартана снижает артериальное давление, гипотензивный эффект сохраняется 24 ч и более.