Хронобиологический аспект клеточной 11 page

Благодаря наличию генетического груза существует генетический риск развития у потомства с известной вероятностью определенной наследственной патологии. Величина генетического риска рассчитывается тем или иным из существующих методов. Выбор метода в немалой степени определяется типом наследования и рядом других характеристик наследственной патологии, по которой готовится медико-генетический прогноз. Так, учитывают, является ли заболевание моногенным, хромосомным или мультифакторным, а также информацию о пенетрантности и экспрессивности «проблемного» гена, о наличии генокопий, фенокопий, о генетической гетерогенности. Генетический риск в своем количественном выражении — величина переменная. Так, в браках гетерозигот-носителей патологических аллелей риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным наследственным заболеванием равен 25% и 50%, соответственно.

Риск рождения генетически «проблемного» по состоянию здоровья ребенка не выше 5% оценивается как низкий, до 10% — как повышенный, до 20% — как средний и свыше 20% — как высокий.

Исходя из величины генетического риска, формулируется медико-генетический прогноз и путем соотносительной оценки «пользы» (рождается здоровый ребенок) и «потерь» (рождается больной ребенок) определяется цена, которую должны будут заплатить родители в случае появления на свет генетически «проблемного» потомства. Исключительное право на окончательное решение принадлежит родителям, тогда как в функцию сотрудника медико-генетической консультации (здесь, медицинское учреждение) входит в доступной форме объяснить медицинские последствия конкретной генетической ситуации.

В общении с консультируемыми врачу-генетику приходится учитывать целый ряд обстоятельств, различающихся от ситуации к ситуации. Так, в браках гетерозигот-носителей рецессивных патологических (патогенных) аллелей риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в 25% соответствует максимальному. На самом деле у таких родительских пар, причем с вероятностью в 75%, рождаются здоровые дети. Необходимо, следовательно, говорить о диапазоне риска от 0% до 25%. Риск рождения генетически «проблемного» ребенка у гетерозиготных родителей-носителей патогенных рецессивных аллелей в диапазоне от 0% до 25% характеризует каждую отдельную беременность и не зависит от того, какой ребенок — больной или здоровый — был рожден ранее. Необходимо учитывать возраст родителей. Так, у женщин в возрасте 35 лет и старше увеличен риск рождения ребенка с болезнью Дауна (трисомия по хромосоме 21). Повышение риска рождения потомства с определенной наследственной патологией по мере увеличения возраста родителей, включая отцов, предполагается для ряда болезней, в том числе моногенной природы. По мере увеличения возраста отца растет, например, вероятность рождения ребенка с ахондроплазией (описаны разные формы заболевания с локализацией мутантных генов — 4p14-p16, Xq28, Xp22.32).

Причину роста генетического риска с увеличением возраста родителей многие врачи-генетики видят в явлении «перезревания гамет»: появление и накопление в гаметах (и женских, и мужских) изменений за отрезок времени между их созреванием и моментом оплодотворения. Предположительно, чем длиннее названный отрезок, тем ниже вероятность физиологического оплодотворения и тем выше частота аномалий развития, в частности, генетической природы. Также предположительно факт «перезревания» половых клеток связывают с десинхронизацией процессов овуляции (разрыв зрелого граафова фолликула в яичнике женщины детородного возраста с выходом яйцеклетки в брюшную полость) и оплодотворения. Причины такой десинхронизации разнообразны: гормональные изменения в преклимактерическом периоде жизни женщины, сниженная, возможно, вследствие имевшего место воспаления проходимость маточных труб, приводящая к задержке продвижения яйцеклетки и сперматозоидов навстречу друг другу, пониженная двигательная активность спермиев.

Описаны случаи, когда наличие в семье больного (в частности, эпилепсией) ребенка повышает риск рождения в последующих беременностях потомства с другой генетической патологией — гемофилией.

При неблагоприятном медико-генетическом прогнозе, если риск появления на свет больного ребенка оценивается как высокий, а рождение ребенка рассматривается как безусловный семейный интерес, ставится вопрос о необходимости пренатальной (или даже предимплантационной) оценки генетической конституции зачатого и/или осуществляющего развитие ребенка.

5.2.2.8-а. Генетический груз как биомедицинское явление: популяционный и индивидуально-семейный аспекты. Евгеника в исторический период молекулярно-генетических и геномных технологий

Выше необходимость медико-генетического консультирования связывалась с наличием популяционного генетического груза. Такой груз в гено(аллело)фондах популяций (групп) людей есть. Вместе с тем выше, в примерах наследственных болезней, иллюстрирующих неблагоприятное действие популяционного генетического груза, речь шла о снижении жизнеспособности и нарушениях здоровья отдельных лиц, что требует пояснения. В своем конкретном выражении популяционный генетический груз проявляется в снижении уровня здоровья некоторого числа членов популяции в связи с функционально-генетической «дефектностью» их генотипов. Количество пораженных и характер наследственной патологии от популяции к популяции различаются. Так, в большинстве человеческих популяций один пациент, страдающий болезнью Тея–Сакса, приходится на 360 000 населения, тогда как среди евреев-ашкенази один такой пациент приходится в среднем на 3 600 человек. Среди евреев-ашкенази родом из Польши или Литвы один пациент с болезнью Тея–Сакса приходится на 5 000 человек. Известны человеческие популяции, в которых регистрируется сверхвысокая частота обнаружения лиц с определенным наследственным дефектом. Так, в некоторых этнических группах один мужчина с недостаточностью эритроцитарного фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (признак Х -сцепленный, Хq28) приходится на каждые 4–20 лиц мужского пола. Таким образом, генетический груз можно определить как вероятность появления конкретной наследственной патологии у обратившегося за консультацией или у его потомков (индивидуально-семейный аспект). При этом человек, обращающийся за медико-генетической консультацией, является членом конкретной популяции людей (популяционный аспект), что обязательно принимается в расчет.

Наличие индивидуально-семейного и популяционного аспектов требует корректного отношения к определению стратегических задач, которые ставятся перед медико-генетическим консультированием как одним из видов специализированной медицинской помощи населению. С одной стороны, такая задача может состоять в снижении риска или недопущении рождения определенным лицом и/или в конкретной семье генетически «проблемного» ребенка. C другой стороны, речь может идти о генетическом оздоровлении населения страны или региона, отдельных популяций или групп населения, человечества в целом.

Первая из названных выше задач решаема. Конкретные меры, предпринимаемые для ее решения, различны. В одних случаях используют методы пассивной (первичной — предупреждение зачатия больного ребенка или вторичной — прерывание беременности по медико-генетическим показаниям) профилактики появления лиц с наследственной патологией, такие как отказ от близкородственных браков или браков гетерозиготных носителей, исключение наступления нежелательной беременности путем отказа от деторождения вообще и/или ограничение деторождения возрастом 30–35 лет, прерывание беременности по результатам дородовой диагностики, исключение имплантации «проблемных» бластоцист по результатам доимплантационной диагностики. Перечисленные выше методы могут быть сведены в группу под общим названием — планирование семьи. Первичная профилактика включает также мероприятия по улучшению среды жизни человека: жесткий контроль присутствия и концентрации в среде мутагенов и тератогенов. Необходимость такого контроля вытекает из данных расчетов, свидетельствующих о том, что порядка 20% наследственных болезней в каждом поколении людей обусловлены новыми мутациями.

В других случаях применяют методы активной (третичной или нормокопирования, если речь идет о заболеваниях строго генетической природы) профилактики появления лиц с наследственной или мультифакторной патологией, такие, как исключение из среды жизни провоцирующих («разрешающих») патогенных факторов с целью при «проблемном» генотипе получить нормальный фенотип, путем, например, перевода ребенка на безфенилаланиновую диету — см. здесь же выше. Суть данного подхода, по мнению ряда генетиков, состоит в управлении экспрессией генов. Возможность активно формировать хорошие качества, исправлять или не допускать генетически обусловленных патологических проявлений у людей путем изменения условий среды жизни (диета, лекарства, воспитание и др.) в середине 20-х гг. ХХ в. обосновывал Н.К. Кольцов, опираясь на открытия классической генетики своего времени (была установлена зависимость фенотипического проявления генов от характеристик генотипической и внешней среды, в профессиональный генетический обиход вошли понятия экспрессивности и пенетрантности, специфичности действия генов). Для обозначения указанного подхода он предложил термин «евфеника». Введением этого термина подчеркивалась принципиальная разница между двумя научно-практическими подходами к решению проблемы генетического оздоровления людей — евгеникой и евфеникой. Это было принципиально важным и своевременным, так как в некоторых странах, исходя из евгенической идеологии того исторического периода, предпринимались практические шаги (включая принятие соответствующих законов), ведущие к насильственному ограничению деторождения представителями некоторых категорий граждан, к примеру, страдающих наследственными, психическими и рядом других заболеваний или же принадлежащих к определенным социальным группам.

Перспективы решения второй из названных выше стратегических задач оцениваются в свете достижений молекулярной генетики, клеточной биологии и биотехнологии как реальные, но неопределенные по времени. Они зависят от успехов научно-практических разработок в таких областях, как генная и клеточно-тканевая инженерия.

В случае генной инженерии речь идет о создании биотехнологических конструкций, содержащих необходимую для обеспечения генотерапевтического эффекта генетическую информацию (другими словами, требуемый ген, выделенный из клеток генетически здорового субъекта или синтезированный в лаборатории), о введении таких конструкций в организм пациента с наследственным заболеванием и о функциональной актуализации (активации) введенного генетического материала. Проблема введения биотехнологической конструкции решается разными способами. В одних протоколах используют так называемые векторы (проводники), функцию которых обычно выполняет специально приготовленная ДНК (например, вирусная, митохондриальная), в других протоколах — клетки пациента в условиях ex vivo (то есть вне организма) генетически модифицируют, удаляя патогенный аллель — технология «knock out» или вводя требуемый аллель — технология «knock in», после чего эти клетки возвращают в организм больного. На сегодняшний день в мире прошло апробацию (в испытаниях приняло участие порядка 750 пациентов; объекты генотерапии — тяжелые комбинированные иммунодефициты, муковисцидоз, миодистрофия Дюшена, семейная гиперхолистеринемия, онкологические заболевания) и утверждено (официально разрешено к использованию в практическом здравоохранении) более 150 геннотерапевтических протоколов. Поставлен, но еще ждет своего решения в отношении человека вопрос о «терапии зародышевого пути как такового», то есть о технологиях, которые позволили бы исключить или резко снизить образование генетически «проблемных» половых клеток. Еще одно направление генной инженерии — получение антисмысловых олигонуклеотидов из 15–20 мономеров, способных благодаря комплементарному (высокоизбирательному) взаимодействию соединяться с ДНК патогенных аллелей человека и блокировать их экспрессию — антисмысловая генотерапия.

Клеточно-тканевая инженерия представляет собой основу регенеративной медицины (см. 3.2) и состоит в приготовлении из стволовых клеток и/или их производных клеточного трансплантата (клеточного продукта). Трансплантат (продукт) вводится в организм пациента, вызывая положительный терапевтический эффект. Названный эффект может быть следствием замещения собственных функционально «дефектных» клеток больного функционально полноценными клетками трансплантата (опыт гематологии: анемия Фанкони) либо вводимые пациенту стволовые и/или прогениторные (лишенные признаков цитодифференцировки клетки-предшественницы, сохраняющие способность к митотическому делению) клетки стимулируют собственные клетки, которые обеспечивают восстановление дефицита функции.

Используемые современной медицинской генетикой подходы и методы можно разделить на две группы. В одну из них включаются манипуляции, позитивный эффект которых сопряжен с удалением из гено(аллело)фонда «проблемного» патогенного аллеля (запрет на определенные категории браков и деторождение, прерывание беременности по медико-генетическим показаниям, зачатие в пробирке с выбором для имплантации генетически «беспроблемной» бластоцисты, некоторые варианты генетической модификации клеток), в другую — манипуляции, позитивный эффект которых распространяется на фенотип, тогда как патогенный аллель остается в гено(аллело)фонде и, следовательно, может быть унаследован потомством (методы активной профилактики, направленные на изменение в требуемом направлении условий среды жизни, антисмысловая генотерапия). Методы, относящиеся к первой группе, в плане решения задачи генетического оздоровления людей более радикальны, так как действуют и на индивидуально-семейном, и на популяционном уровне. Вместе с тем, именно они вызывают серьезные возражения по соображениям разной природы — этическим, религиозным, этническим и др. Узаконенное их применение многими рассматривается как нарушение прав человека. Методы, относящиеся ко второй группе, вызывают меньше споров и критики, так как они не нарушают установленных природой генетических (биоинформационных) отношений между поколениями. Предложение о целесообразности их применения обычно исходит от врача.

Расширение круга манипуляций с наследственным материалом человека послужило основанием к оживлению евгенической идеи, популярной в первой трети минувшего (ХХ) века.. Необходимость усилий, направленных на генетическое оздоровление человечества, евгеники ХХI века связывают с ответственностью ныне живущих людей перед людьми будущих поколений. Особое внимание в этом плане привлекают такие технологии, как экстракорпоральное оплодотворение и клонирование, а также развитие функциональной геномики. Достижения последней помогут оптимизировать создание геномно-протеомных портретов (паспортов) людей. Дело в том, что, хотя порядок следования пар нуклеотидов в ДНК всех хромосом человека установлен, знания о функционировании подавляющего большинства сайтов ДНК отсутствуют. Усовершенствованные технологии экстракорпорального оплодотворения и доимплантационной диагностики наследственной патологии, а также клонирования дадут, по мнению современных евгеников, возможность отказаться от главного постулата негативной евгеники начала прошлого (ХХ) столетия — добиваться генетического оздоровления людей путем регулируемого снижения рождаемости среди генетически менее удачных и ориентироваться на постулат позитивной евгеники — добиваться генетического оздоровления людей путем регулируемого повышения рождаемости у тех, кто наделен генетическими преимуществами. Одним из практических следствий таких представлений было, в частности, создание банка спермы нобелевских лауреатов. При этом замалчивается известный факт существования людей (иногда их называют гениями-идиотами), которые с трудом справляются с элементарными каждодневными жизненными задачами, будучи в то же время выдающимися музыкантами, скульпторами или же обладая способностью со скоростью калькулятора перемножать в уме многозначные цифры. Можно заключить, что у этих людей отдельный дар не компенсирует недостатка остальных способностей. Вместе с тем, в науке о человеке существует понятие «общее умственное развитие».

Раздел III. ОРГАНИЗМЕННЫЙ

ИЛИ ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ УРОВЕНЬ ОРГАНИЗАЦИИ ЖИЗНИ

Элементарной единицей организменного или, более точно, онтогенетического (см. 1.6) уровня является особь, рассматриваемая во времени, то есть как ее (особи) онтогенез. Будучи зачатым и став организмом очередного поколения на одноклеточной (зигота) стадии онтогенеза, новый организм начинает свое индивидуальное развитие (но см. прогенез, здесь же ниже). Пройдя ряд закономерных последовательных состояний, этот организм, в любом из указанных состояний оставаясь самим собой, становится биологически взрослым половозрелым существом, готовым к выполнению главной биологической функции — участию в репродуктивных процессах для создания особей следующего поколения. Для биосоциального и одухотворенного существа человека (индивидуума) достижение состояния взрослости означает не только готовность к участию в репродукции, но также способность к трудовой и интеллектуальной созидательной деятельности, к выполнению своих общественных и гражданских функций.

Закономерные видоспецифичные изменения особи (индивидуума, в общем виде организма) в продуктивную (созидательную) фазу индивидуального развития, составляющую у людей период развития дефинитивного фенотипа. включающий внутриутробное (эмбриогенез в понимании западноевропейских и североамериканских антропобиологов) и раннее постнатальное (детство, отрочество, юность) развитие, представляют в своей совокупности элементарное явление рассматриваемого уровня. В части биологической составляющей онтогенеза человека, также как и других животных, эти изменения обеспечивают рост организма, гисто- и морфогенезы и дифференциацию его частей (образование тканей и органов), а также, одновременно, интеграцию развития в целостный процесс, структурно-цитохимически-функциональную специализацию (дифференцировку) клеток, у многоклеточных - регуляцию количества клеток определенного цитотипа (направления дифференцировки). Специфическим для человека является то, что он рождается, готовым к мыслительной и трудовой деятельности, способным стать членом общества и гражданином.

Благодаря периоду становления дефинитивного фенотипа онтогенеза, происходящего в определенных условиях среды (1-го, 2а-, 2б- и 3-го порядка, см.4.3.1.1), наследственная информация воплощается в структуры и процессы. На основе генотипа формируется фенотип (см. 1.3) особи данного биологического вида. Так как естественный отбор происходит в живой природе по фенотипам, именно в развитии особи видоспецифического фенотипа заключается главное эволюционно значимое событие организменного или онтогенетического уровня.

Если иметь в виду вещественно-энергетическое и биоинформационное обеспечение онтогенеза особи, то следует сделать оговорку, что оно начинается до момента оплодотворения и образования зиготы и связано, главным образом, с женской половой клеткой. Последняя в ходе гаметогенеза приобретает некоторые характеристики, которые будут использованы не ею самой, а начавшей индивидуальное развитие особью нового поколения. Одна из таких характеристик, пожалуй, наиболее известная, — образование в цитоплазме яйцеклетки большего или меньшего в зависимости от вида животного количества желтка, который используется как питательный материал в процессе развития потомка. Функционально-генетическая активность ряда генов, проявляющаяся в их транскрипции и пост(после)транскрипционных изменениях первичного и(м)РНК транскрипта, во времени отнесена также к периоду до оплодотворения. Образующиеся вследствие названной активности и(м)РНК организуют синтез важных для ранних стадий эмбриогенеза белков. Совокупность событий, происходящих, главным образом, в ово(оо)генезе, но в интересах процесса индивидуального развития нового организма, составляет содержание периода прогенеза — предзародышевого периода индивидуального развития.

Среди живых существ человеку принадлежит лидирующее место по степени изученности фенотипа. Соответствующие знания студенты-медики получают, изучая анатомию, гистологию, физиологию, биохимию, биофизику и другие дисциплины естественнонаучного блока. Подавляющее большинство этих знаний характеризует среднестатистического взрослого человека — мужчину и женщину. Благодаря наличию в здравоохранении педиатрического сектора оформился самостоятельный блок знаний, характеризующий детей разного возраста. В самое последнее время, в связи с ростом на планете количества лиц продвинутого возраста — пожилых, старых, долгожителей, осознается необходимость формирования блока знаний, характеризующих представителей этой возрастной группы населения, и обособления в здравоохранении специального геронтологически-гериатрического сектора.

С биологической и, особенно, с биомедицинской точки зрения целостное представление о человеке как о живом существе может дать только знание его онтогенеза. Поэтому в курсе биологии для студентов медицинских вузов соответствующий уровень организации жизни целесообразно воспринимать именно как онтогенетический. Этим последним и определяется, в основном, содержание настоящего раздела учебника.

Глава 6

· Размножение в живой природе

Среди проявлений земной жизни размножению принадлежит особое место (см. 1.1 и 1.3). Действительно, смысл существования живого существа — выполнение им главной биологической функции: участие в процессе размножения. Основу функции размножения составляют определенные клетки (гаметы) и клеточные процессы.

Так как длительность жизни особи всегда короче продолжительности существования вида, к которому эта особь принадлежит, то история любого биологического вида заключается в истории сменяющих друг друга поколений особей (организмов, для людей – индивидуумов). Очередное или дочернее поколение образуется вследствие размножения представителей материнского поколения. Благодаря размножению биологические виды а, следовательно, и жизнь как явление сохраняются во времени.

Фенотипические различия, наблюдаемые среди особей разных поколений, представляют собой материал для естественного отбора, без чего эволюция живых форм и жизни в целом невозможна.

Размножение возникло в ходе исторического развития органического мира планеты рано, предположительно одновременно с (прото)клеткой. Размножение в мире жизни, наряду со сменой поколений и поддержанием на определенном уровне внутривидовой изменчивости, решает также задачи увеличения количества особей и сохранения путем «воспроизведения себе подобных» возникающих в эволюции типов и вариантов структурно-физиологической организации. Последнее обусловлено тем, что процесс биологического размножения предусматривает передачу в ряду поколений наследственного материала (ДНК) и, таким образом, специфической (качественно и количественно) для конкретного вида биологической (генетической) информации.

6.1. Способы и формы размножения

Способы и формы биологического размножения определяются характеристиками клеточного материала, который используется для размножения, а также рядом других обстоятельств (табл. 6-1). Выделяют два способа размножения: бесполое и половое.

.

Таблица 6-1. Сравнительная характеристика бесполого и полового размножения

6.2. Бесполое размножение

Типичные формы бесполого размножения приведены на рис. 6-1.

Деление надвое приводит к образованию из одного материнского организма двух дочерних. Такая форма размножения преобладает у прокариот и простейших одноклеточных, но встречается и у многоклеточных, например, продольное — у медуз и поперечное — у кольчатых червей.

Множественное деление или шизогония наблюдается у простейших, в том числе паразитов человека (малярийный плазмодий).

При размножении почкованием потомок первоначально формируется как вырост на теле родителя с последующей отшнуровкой — гидра.

Такая форма как фрагментация состоит в распаде тела многоклеточного организма на части, которые затем превращаются в самостоятельных особей — плоские черви, иглокожие.

У видов, размножающихся спорами, дочерняя особь развивается из специализированной клетки-споры.

Если при бесполом способе размножения клеточные источники наследственной информации для развития потомка представлены не одной, а несколькими или многими клетками родителя, говорят о вегетативном бесполом размножении. Оно распространено среди растений.

Бесполое размножение типично для организмов с относительно низким уровнем структурно-функциональной организации, среди которых встречается немало паразитов человека. У паразитов бесполое размножение служит не только решению задачи увеличения численности особей определенного вида, но способствует расселению, помогает пережить периоды существования в неблагоприятных условиях.

Интересен способ, который по всем формальным признакам следует рассматривать как бесполое размножение, но сопряженное с процессом полового размножения — полиэмбриония (см. 6.3 и рис. 6-1).

Рис. 6-1. Формы бесполого размножения.

6.3. Половое размножение

Половое размножение, возникнув эволюционно позже бесполого, существует в природе, тем не менее, более 3 млрд лет. Оно обнаруживается в жизненных циклах представителей всех основных групп организмов. Эволюционный консерватизм и распространенность среди живых форм полового размножения имеет свои причины. Важнейшая из них — то, что оно обеспечивает значительное генетическое разнообразие особей в каждом поколении и, следовательно, высокий уровень фенотипической изменчивости потомства, благодаря чему решается задача эволюционной (сохранение жизни, пусть в измененных формах, во времени на фоне меняющихся жизненных условий) и экологической (расселение в разные среды, освоение разнообразных экологических ниш) пластичности живых существ.

Основу полового размножения составляет половой процесс. Суть его сводится к объединению в генетическом (биоинформационном) материале для развития потомка генетического материала из двух разных источников, каковыми являются родители — самка и самец (мать и отец) или просто две особи, как это происходит у одноклеточных организмов.

Представление о половом процессе дает явление конъюгации, в частности, у инфузорий, которая состоит во временном соединении путем образования «мостика» двумя особями (родители) для обмена (рекомбинация) наследственным материалом. В итоге возникают две особи, генетически отличные друг от друга и от каждого из родителей. Эти особи затем размножается бесполым путем (деление). Число инфузорий после завершения конъюгации не меняется, так что говорить о размножении в прямом смысле в этом случае нет оснований. Две задачи — использование феномена комбинативной генотипической изменчивости (половой процесс) для создания наследственного (биоинформационного) разнообразия среди потомков и увеличение числа особей (бесполое размножение) решаются путем сочетания двух разных способов. Напомним, что в обмене генетическим материалом у инфузорий участвуют микронуклеусы (см. 2.3).

У некоторых простейших половой процесс осуществляется в виде копуляции. В этом случае две особи (родители) соединяются в одну с объединением генетического (биоинформационного) материала и процессом рекомбинации. В дальнейшем такая особь вступает в фазу собственно размножения путем деления (бесполое размножение).