Модуль 1. Медична генетика

Змістові модулі:

1. Спадковість і патологія. Роль спадковості в патології людини.

2. Методи медичної генетики.

3. Пропедевтика спадкової патології. Методика опису фенотипу. Синдромологічний аналіз.

4. Моногенні хвороби.

5. Хромосомні хвороби.

6. Мітохондріальні хвороби

7. Хвороби зі спадковою схильністю.

8. Профілактика спадкової патології. Медико-генетичне консультування та пренатальна діагностика.

Видами навчальної діяльності студентів згідно з навчальним планом є: а) лекції, б) практичні заняття, в) самостійна робота студентів (СРС), в організації якої значну роль мають консультації викладачів. Тематичні плани лекцій, практичних занять, СРС забезпечують реалізацію у навчальному процесі всіх тем, які входять до складу змістових модулів.

Теми лекційного курсу розкривають проблемні питання відповідних розділів медичної генетики.

Практичні заняття передбачають:

1. Оволодіння навичками огляду хворих та їх родичів, спрямованого на виявлення природженої та спадкової патології, визначення клінічних особливостей спадкової патології та статусу пацієнтів, оцінка діагностичної, прогностичної цінності симптомів, що виявляються, і морфогенетичних варіантів (мікроаномалій розвитку).

2. Оволодіння клініко-генеалогічним методом, правильний збір генетичного анамнезу, складання родоводу, визначення типу успадкування.

3. Розуміння природи спадкових захворювань людини, їх етіології, патогенезу, причин широкого клінічного поліморфізму етіологічно єдиних форм і генетичної гетерогенності клінічно подібних станів.

4. Вивчення підходів і методів виявлення індивідів з підвищеним ризиком розвитку мультифакторіальних захворювань.

5. Здобуття знань і оволодіння навичками з діагностики найпоширеніших форм спадкової патології.

6. Розуміння цілей, знання методів і можливостей медико-генетичного консультування, пренатальної діагногстики і просіюючих (скринуючих) програм.

7. Розуміння цілей і можливостей сучасних методів цитогенетичної, біохімічної та молекулярно-генетичної діагностики.

8. Знання принципів взаємодії медико-генетичної служби з усіма службами практики охорони здоров’я і показань до організації потоку хворих.

Поточна навчальна діяльність студентів контролюється на практичних заняттях у відповідності з конкретними цілями та під час індивідуальної роботи викладача зі студентами.

Рекомендується застосовувати такі засоби діагностики рівня підготовки студентів: комп’ютерні тести, розв’язування ситуаційних задач, проведення лабораторних досліджень, трактування та оцінка їх результатів, аналіз та оцінка результатів інструментальних досліджень і параметрів, що характеризують функції організму людини, його систем та органів, контроль практичних навичок.

Опис навчального плану з дисципліни “Медична генетика”

для студентів медичних факультетів

Примітка: 1 кредит ECTS - 30 год. Аудиторне навантаження - 66,7%, СРС - 33,3%.

2. МЕТА ВИВЧЕННЯ НАВЧАЛЬНОЇ ДИСЦИПЛІНИ

Мета вивчення дисципліни «Медична генетика» – кінцеві цілі встановлюються на основі ОПП підготовки лікаря за фахом відповідно до блоку її змістового модулю (природничо-наукова підготовка) і є основою для побудови змісту навчальної дисципліни. Опис цілей сформульований через вміння у вигляді цільових завдань (дій). На підставі кінцевих цілей до модулю або змістового модулю сформульовані конкретні цілі у вигляді певних умінь (дій), цільових завдань, що забезпечують досягнення кінцевої мети вивчення дисципліни.

Кінцеві цілі дисципліни:

§ Визначити групи ризику розвитку спадкових хвороб

§ Визначити алгоритм обстеження пацієнтів високого генетичного ризику розвитку спадкових хвороб

§ Обстежити хворого на спадкову патологію, розпізнати загальні прояви спадкової патології, діагностувати природжені морфогенетичні варіанти, правильно використовувати відповідну термінологію при описі клінічної картини та фенотипу хворого

§ Зібрати анамнестичні дані та генеалогічну інформацію, скласти родовід, представити його у графічному вигляді і проаналізувати тип успадкування захворювання чи ознаки хвороби в родині

§ Відбирати з контингенту хворих осіб для проведення цитогенетичного, спеціальних біохімічних і молекулярно-генетичних досліджень

§ Сформулювати можливий діагноз хромосомної патології і деяких найпоширеніших моногенних синдромів і захворювань, визначити необхідність додаткового обстеження, включаючи специфічні генетичні методи

§ Виявляти індивідів з підвищеним ризиком розвитку мультифакторіальних хвороб

§ Використовувати клініко-генеалогічний метод для оцінки шкідливих впливів факторів навколишнього середовища

§ Використовувати методи генетики для організації спостереження (моніторингу) за віддаленими наслідками екологічних впливів

§ Проводити профілактичні заходи, спрямовані на запобігання виникненню спадкових і природжених захворювань

§ Проводити профілактичні заходи щодо зниження частоти найпоширеніших захворювань мультифакторіальної природи на основі генетичних підходів.

3. ЗМІСТ ПРОГРАМИ

4.1. ОПИС МОДУЛЮ 1 «МЕДИЧНА ГЕНЕТИКА»

Змістовий модуль 1. Спадковість і патологія. Роль спадковості в патології людини.

Конкретні цілі:

§ Знати частоту природженої та спадкової патології у різні періоди онтогенезу.

§ Знати питому вагу природженої та спадкової патології у структурі захворюваності та смертності.

§ Засвоїти генетичні аспекти росту і розвитку плоду, особливості ембріонального і фетального періодів внутрішньоутробного розвитку.

§ Знати етіологію, патогенез, класифікацію природжених вад розвитку

§ Пояснити генетичні аспекти гомеостазу

§ Знати класифікацію спадкової патології.

§ Пояснити особливості патогенезу спадкових хвороб у зв’язку з характером ушкодження генетичних структур.

§ Засвоїти зміст, поняття, ефекти хромосомного і геномного імпринтингу.

§ Проілюструвати прикладами клінічний поліморфізм і модифікуючий вплив генотипу на прояви мутацій.

§ Знати летальні ефекти мутацій (їхнє значення в перинатальній, ранній дитячій і дитячій смертності, зв’язок з безпліддям, спонтанним абортом).

§ Проілюструвати прикладами географічні та популяційні розходження в частотах спадкових хвороб.

Тема 1. Предмет і завдання медичної генетики. Роль спадковості в патології людини.

Предмет і завдання медичної генетики. Роль медико-генетичних знань у практичній роботі лікаря. Місце медичної генетики у системі медичних знань, взаємозв’язок медичної генетики з іншими клінічними дисциплінами. Зростання питомої ваги спадкової патології у структурі захворюваності, смертності та інвалідизації населення. Відносний ріст кількості спадкових хвороб: популяційно-генетичні, екологічні, соціально-економічні і демографічні аспекти.

Класифікація спадкової патології. Мутації як етіологічні фактори. Геномні, хромосомні і генні мутації. Моногенна патологія. Екогенетичні хвороби і хвороби зі спадковою схильністю. Хромосомні хвороби. Хвороби соматичних клітин. Причини мутацій. Фізичні, хімічні, біологічні мутагени. Спонтанний і індукований мутагенез (методи вивчення, обліку і контролю за мутагенними ефектами антропотехногенних факторів навколишнього середовища).

Спадковість і патогенез. Генетичний контроль патологічних процесів. Особливості патогенезу спадкових хвороб у зв’язку з характером ушкодження генетичних структур. Специфіка патогенезу хромосомних хвороб, загальні закономірності. Зв'язок каріотипу та фенотипу. Загальні механізми патогенезу моногенних спадкових хвороб. Патогенез хвороб зі спадковою схильністю і фактори ризику, асоціація з менделюючими ознаками чи маркерами.

Хромосомний і геномний імпринтинг.

Спадковість і клінічна картина. Клінічний поліморфізм і модифікуючий вплив генотипу на прояви патологічної мутації. Генетичні аспекти поліморфізму спадкової патології.

Спадковість і наслідки захворювань. Летальні ефекти мутацій (їх значення в перинатальній, ранній дитячій смертності, зв’язок з безпліддям, мимовільним викиднем). Спадково обумовлені патологічні реакції на різні лікарські засоби. Неспецифічні ефекти патологічних мутацій.

Змістовий модуль 2.Методи медичної генетики.

Конкретні цілі:

§ Знати принципи та етапи проведення клініко-генеалогічного обстеження

§ Знати критерії різних типів успадкування.

§ Запропонувати схеми родоводів аутосомно-домінантного, аутосомно-рецесивного, Х-зчепленого, мітохондріального типів успадкування.

§ Трактувати каріограми в нормі та при патології.

§ Знати методи фарбування хромосом.

§ Знати типи порушень в хромосомному наборі: структурні, числові.

§ Визначати показання до проведення цитогенетичних та молекулярно-цитогенетичних досліджень.

§ Трактувати поняття «однобатьківська дисомія» та «хромосомний поліморфізм».

§ Засвоїти принципи організації скринуючих програм.

§ Засвоїти базові методи дослідження при підозрі на спадкові хвороби обміну речовин (СХО).

§ Проілюструвати прикладами значення біохімічних досліджень в уточненні діагнозу СХО.

§ Запропонувати схеми та алгоритм обстеження хворих з підозрою на СХО амінокислот, вуглеводів, сполучної тканини, органічні ацидурії.

§ Пояснювати метод ПЛР, як базовий метод молекулярної діагностики.

§ Знати базові молекулярні методи дослідження

Тема 2. Клініко-генеалогічний метод. Цитогенетичні і молекулярно-генетичний методи. Біохімічні методи.

Етапи проведення клініко-генеалогічного обстеження. Основні поняття: родовід, пробанд, легенда родоводу, умовні позначення. Методика збирання генеалогічної інформації та її особливості при різних видах патології.

Значення клініко-генеалогічного методу в клінічній практиці для з’ясування природи захворювання, оцінки клінічних проявів, диференційної діагностики спадкових форм патології, вивчення генетичної гетерогенності захворювань, оцінки ризику виникнення нових випадків захворювань у родині, прогноз хвороби та життя.

Критерії різних типів спадкування: аутосомно-домінантного, аутосомно-рецесивного, Х-зчепленого домінантного, Х-зчепленого рецесивного, голандричного, мітохондріального. Характер родоводів, співвідношення статей, сегрегація патологічних ознак у родинах. Залежність характеру родоводу від частоти генів у популяції. Рецесивна патологія і кровне споріднення. Поняття «спорадичний випадок», можливі причини «спорадичних випадків» у родині, мутацій de novo. Феномен антиципації.

Генеалогічний аналіз при мультифакторіальних захворюваннях: залежність величини повторного ризику від статі ураженого індивіда, кількості уражених родичів, ступеня споріднення з пробандом, питомої ваги захворювань.

Галузь застосування цитогенетичних методів: діагностика спадкової патології, вивчення мутаційного процесу, дослідження нормального поліморфізму хромосом.

Варіанти цитогенетичних методів дослідження. Поняття про каріотип. Сучасні методи дослідження хромосом: прометафазний аналіз, флуоресцентна гібридизація in situ, авторадіографічне дослідження, хромосомспецифічні та регіонспецифічні молекулярні зонди.

Значення цитогенетичного методу в клінічній практиці: діагностика хромосомних хворобю, діагностика ряду менделюючих захворювань, пов’язаних з хромосомною нестабільністю, діагностика онкологічних захворювань і деяких форм лейкозів, оцінка мутагенних ефектів лікарських засобів, моніторинг впливів ушкоджених факторів навколишнього середовища.

Універсальність методів ДНК-діагностики, можливості їх використання. Характеристика основних методичних підходів (виділення ДНК, рестрикція ДНК, блотгібридизація, секвенування). Методи ПЛР, ПДРФ.

Можливості молекулярно-генетичних методів у діагностиці спадкових хвороб. Пренатальна, доклінічна діагностика захворювань та діагностика гетерозиготних станів. Покази до застосування молекулярно-генетичних методів та їх обмеження. Новітні методи ідентифікації мутацій метод ДНК-чіпів.

Метод ПДРФ для визначення поліморфних сайтів.

Значення біохімічних методів у діагностиці спадкових хвороб обміну. Рівні біохімічної діагностики: первинний продукт гена, клітинний рівень, метаболіти в біологічних рідинах.

Просіююча діагностика: якісні та кількісні методи. Перелік основних методів і їх коротка характеристика (якісні тести зі сечею, паперова і тонкошарова хроматографія амінокислот і вуглеводів у сечі та крові, електрофорез, мікробіологічний інгібіторний тест Гатрі, флюорометрія). Просіюючі програми масової діагностики спадкових хвороб і гетерозиготних станів.

Підтверджувальна діагностика. Кількісне визначення ферментів і метаболітів.

Покази до біохімічного дослідження для діагностики спадкових захворювань.

Змістовий модуль 3. Пропедевтика спадкової патології.

Конкретні цілі:

§ Пояснювати генетичну гетерогенність клінічно подібних форм захворювань.

§ Проілюструвати на прикладах спадкові хвороби з пізнім проявом.

§ Знати класифікацію вад розвитку.

§ Пояснювати узгодженість характеру порушень з етапами онтогенезу (гемато-, ембріо-, фетопатія).

§ Пояснювати плейотропність дії генів і множинний характер ураження при спадковій патології.

§ Знати морфогенетичні варіанти і значення в діагностиці спадкових синдромів і природжених станів.

§ Пояснювати поняття синдрому, асоціації, деформації, дисплазії.

Тема 3. Семіотика спадкових захворювань. Особливості проявів спадкових хвороб. Морфогенетичні варіанти розвитку. Вади розвитку.

Семіотика спадкових захворювань. Плейотропність дії генів і множинний характер ураження при спадковій патології. Плейотропія у клініці спадкових хвороб. Клінічний аспект плейотропії, пов’язаний з диференційною діагностикою синдромальної і несиндромальної патології.

Особливості клінічного огляду хворих та їх родичів, що сприяють діагностиці природженої і спадкової патології. Особливості фенотипу, специфічність спектру морфогенетичних варіантів розвитку при спадковій патології. Антропометрія у діагностиці спадкових хвороб.

Морфогенетичні варіанти розвитку (мікроаномалії, мікроознаки, ознаки дизембріогенезу), їх генез, постнатальна модифікація. Загальні і специфічні морфогенетичні варіанти: значення в діагностиці спадкових синдромів і природжених станів.

Вади розвитку: первинні і вторинні. Ізольовані, системні та множинні природжені вади розвитку. Етіологічна гетерогенність ПВР. Поняття синдрому, асоціації, деформації, дисплазії.

Родина як об’єкт медико-генетичного спостереження: необхідність сімейного підходу. Клінічна значимість явищ неповної пенетрантності та варіаційної експресивності у структурі причин клінічної різноманітності етіологічно єдиних форм спадкової патології. Генетична гетерогенність клінічно подібних форм захворювань.

Особливості проявів спадкових хвороб. Спадкові хвороби з пізнім проявом. Прогредієнтний характер перебігу. Ураженість різних органів і систем: полісистемність ураження. Резистентність до терапії при деяких формах. Узгодженість характеру порушень з етапами онтогенезу: гамето-, ембріо- та фетопатія.

Змістовий модуль 4. Моногенні хвороби.

Конкретні цілі:

§ Знати загальні питання етіології та патогенезу моногенних захворювань.

§ Знати механізм патогенезу моногенних захворювань.

§ Знати класифікацію моногенних захворювань.

§ Знати класифікацію і ведучі симптоми спадкових захворювань сполучної тканини.

§ Знати клініку, генетику, діагностику синдрому Елерса-Данлоса.

§ Визначати провідний симптомокомплекс при оцінці фенотипу пробанда з синдромом Марфана.

§ Знати класифікацію і ведучі симптоми спадкових нервово-м’язевих захворювань

§ Визначити критерії діагностики муковісцидозу.

§ Знати клініку, генетику, діагностикувродженого гіпотиреозу.

§ Знати класифікацію спадкових хвороб нирок.

§ Знати клініку, генетику, діагностику СХО амінокислот.

§ Знати клініку, генетику, діагностику СХО вуглеводів.

§ Знати загальну характеристику факоматозів.

§ Знати загальну характеристику онкогенетичних синдромів.

§ Знати етіологію лізосомних хвороб накопичення.

§ Засвоїти загальні принципи лікування спадкових хвороб, реабілітації і соціальної адаптації хворих.

Тема 4. Загальна характеристика моногенної патології. Клініка і генетика окремих форм моногенних хвороб.

Поширені та раритетні форми. Поширеність серед різних контингентів.

Загальні питання етіології і патогенезу моногенних захворювань. Типи генних мутацій. Різноманітність проявів генних мутацій на клінічному, біохімічному, молекулярно-генетичному рівнях. Ефекти пре- та постнатальної реалізації дії мутантних генів.

Механізм патогенезу моногенних захворювань: специфічність мутацій, множинність метаболічних шляхів, множинність функцій білків.

Генетична гетерогенність клінічно подібних форм захворювань. Аспекти гетерогенності: поліалелізм, полілокусність.

Клінічний поліморфізм етіологічно єдиної форми захворювання: варіаційна експресивність. Клінічна різноманітність як результат взаємодії спадкової конституції і модифікуючих факторів навколишнього середовища. Поняття про імпринтинг на генному рівні.

Поняття про гено-, фено- і нормокопії.

Класифікація моногенних захворювань: етіологічна (генетична), органо-системна, патогенетична.

Моногенні синдроми множинних природжених вад розвитку. Загальні ознаки. Клінічні приклади. Синдроми Елерса-Данлоса, Марфана, адреногенітальний синдром. Муковісцидоз. Гіпотиреоз. Спадкові захворювання нирок. Спадкові захворювання кістяка. Факоматози: загальна характеристика, класифікація. Клініка, генетика, діагностика нейрофіброматозу, туберозного склерозу. Профілактика розвитку неоплазій. Тактика ведення хворих на факоматози. Онкогенетичні синдроми (ОГС). Визначення поняття. Етіологія та класифікація. Спадково обумовлені форми неоплазій. Механізм розвиту ОГС, особливості пухлинного росту. Шляхи попередження та тактика ведення пацієнтів при ОГС.

Тема 5. Спадкові захворювання нирок.

Особливості анатомії і фізіології нирок та сечової системи у дітей. Спадкові кистозні захворювання нирок. Спадкові нефропатії. Вторинні нефропатії, пов’язані зі спадковими захворюваннями обміну речовин. Лікування і медико-генетичне консультування.

Тема 6. Системні скелетні дисплазії.

Природжені та спадкові хвороби кістяка. Класифікація системних скелетних дисплазій (ССД): міжнародна та молекулярна. Клініка, генетика, діагностика синдрому Жена, ахондроплазії, недосконалого остеогенезу, гіпофосфатазії. Пренатальна діагностика ССД. Лікування.

Тема 7. Спадкові хвороби обміну. Принципи лікування спадкових хвороб, реабілітації і соціальної адаптації.

Сучасна класифікація, коротка характеристика груп, труднощі каузальної класифікації. Схема патогенезу спадкових хвороб обміну.

Клініка і генетика окремих форм моногенних хвороб з різними типами успадкування (ФКУ, гомоцистинурія, галактоземія, глікогенози, хвороба Гоше, Німана-Піка). Частота їх у популяції, клінічні форми і варіанти, типи мутацій, патогенез, типова клінічна картина, параклінічні та лабораторні методи діагностики, лікування, прогноз, реабілітація, соціальна адаптація.

Симптоматична і патогенетична терапія. Принципи патогенетичного лікування як основного методу терапії спадкових хвороб. Етіотропне лікування. Генно-інженерні підходи до лікування спадкових хвороб. Генотерапія через соматичні клітини (принципи, методи, результати)

Змістовий модуль 5. Хромосомні хвороби.

Конкретні цілі:

§ Знати етіологію і цитогенетику хромосомних хвороб.

§ Знати патогенез хромосомних хвороб.

§ Знати характеристики хромосомних хвороб.

§ Знати сучасні можливості пренатальної діагностики.

§ Знати покази для елімінації вагітності.

§ Знати особливості клінічних проявів окремих синдромів: Дауна, Патау, Едварда, «котячого крику», Шерешевського-Тернера, Клайнфельтера.