Глава 16 проблемы рака

В 1773 г. Лионская академия объявила кон­курс на тему «Что такое рак?» Более 200 лет назад писали, что «...рак — это такое заболевание, кото­рое так же трудно определить, как и вылечить», но и в наши дни эта проблема остается актуальной.

1960 г. — создано Международное агентство по изучению рака (МАИР). Основной целью МАИР является обобщение научной информации, получа­емой в различных лабораториях мира в области онкологии (науки о раке). Согласно данным МАИР, 80-90% случаев рака вызываются веществами, на­ходящимися в- окружающей человека среде.

По данным ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения), рак является второй из наибо­лее распространенных причин смертности в мире после сердечно-сосудистых патологий.

Рак — это заболевание, связанное с развити­ем в организме человека злокачественной опухо­ли. У человека встречаются и доброкачественные опухоли, клетки которой растут, оставаясь в преде­лах той ткани, где они локализуются. Такие опухо­ли легко удаляются, не осложняя здоровья челове­ка. Наиболее важные отличия злокачественной опухоли от доброкачественной -- это инвазия и метастазирование. В процессе инвазии опухолевые клетки прорастают в нормальные ткани, наруша­ют их функционирование и питание, что приводит в конечном итоге к гибели нормальных клеток. Метастазирование — способность злокачественной опухоли образовывать опухолевые узлы в отдален­ных частях организма. На определенном этапе раз­вития злокачественных опухолей клетки приобрета­ют способность к амебовидному движению и на­чинают вторгаться через кровеносную и лимфати­ческую системы в окружающие ткани и распростра­няются по всему организму (этап метастазирова-ния). Отличительной чертой злокачественной опу­холи является не столько ускоренный рост опреде­ленных клеток, сколько нарушение механизмов кон­троля, не допускающих вторжения клеток в другие ткани и распространения их по организму.

Обычно деление здоровых клеток любой ткани контролируется механизмами, заставляющими ра­ботать клетку в запрограммированном генотипом режиме и не позволяющими им вторгаться в дру­гие ткани организма. В какой-то момент обычная клетка начинает делиться безудержно, приобретая «бессмертие».

Раковые клетки отличаются от нормальных тре­мя главными свойствами: 1) быстро делятся; 2) сцеп­лены друг с другом не так прочно, как нормаль­ные; 3) они дедифференцируются и не дифферен­цируются при последующих делениях и напомина­ют слабо дифференцированные клетки зародыша. Раковые опухоли в зависимости от локализа­ции в тканях принято разделять на три типа:

карциномы (возникают на внутренних обо­лочках полостных органов и коже);

лейкозы (возникают в кроветворных орга­нах — костном мозге, лимфатических узлах, селе­зенке);

саркомы (нарушения клеток соединитель­ной и костной ткани).

В 1964 году Дарлингтон попытался обосно­вать теорию рака соматическими мутациями.

Наиболее интересной из разнообразных теорий рака была вирусно-генетическая, предложенная Зилбером в 1968 году. Основные положения этой теории сформулированы в 1975 г. Л.Зилбером, И.Ирлиным и Ф.Киселевым и сводились к следу­ющему: возникновение опухолей вызывается виру­сами; механизм вирусного канцерогенеза не явля­ется инфекционным, хотя природа онковирусов не отличается от вирусов, вызывающих инфекционные заболевания; вирус является носителем фактора, вызывающего наследственные изменения в клет­ках; эти изменения нарушают взаимоотношения между клетками и вызывают неконтролируемый рост клеток, приводящий к образованию опухоли. Говоря современным языком, авторы предполо­жили, что ДНК онкогенного вируса при попада­нии в здоровую клетку встраивается в клеточную ДНК и изменяет ее. В таком виде рекомбинирован-ная ДНК передается следующим клеточным по­колениям. Но эта Теория не согласовывалась с тем фактом, что у многих онкогенных вирусов генети­ческим материалом является РНК, а не ДНК.

В 1976 г. Темин и Балтимор обнаружили фер­мент, названный ревертазой (обратная транскриптаза), который катализирует синтез ДНК (кДНК) по вирусной РНК. В дальнейшем кДНК. при попа­дании в клетку и вызывает злокачественное пере­рождение клетки. Это был триумф вирусно-генети-ческой теории. Оставалось идентифицировать онко­вирусы человека. Но вирусы рака человека так и не удалось обнаружить. Наряду с этим оказалось, что некоторые формы рака имеют не вирусное про­исхождение. Было показано, что многие химичес­кие вещества (канцерогены) способны индуциро­вать раковую опухоль. Оказалось, что многие мута­гены являются сильными канцерогенами.

Мутационная теория рака была сформулиро­вана в 1974 году Бернетом: опухоль берет начало от одной исходной соматической клетки; измене­ния вызываются химическими агентами и вируса­ми, взаимодействующими с ДНК; мутации могут накапливаться, что приводит клетки к неограничен­ному размножению; накопление мутаций увели­чивается с возрастом человека.

В 1975 году Брюс Эймс предложил проверять вещества на мутагенность. Он проверил гипотезу об идентичности понятий «канцерогены» и «мутаге­ны». В 90 случаях из 100 канцерогены оказались сильными мутагенами, но только 13% соединений, не обладающих канцерогенной активностью, ока­зались мутагенами. Следовательно, события, приводящие в итоге к онкологическим заболевани­ям, начинаются с изменений, происходящих в ДНК клеток.

К 1978 году формируется генная теория рака, которая преодолела недостатки вирусной и мута­ционной теорий.

В начале 70-х годов Дж.Майкл Бишоп и Га­рольд Вармус предположили, что онкогены явля­ются обычными компонентами нормальных кле-

ток. В то время многие исследователи считали, что онкогены попадают в организм с вирусами, но Би­шоп и Вармус (1976) обнаружили, что онкогены из хромосомной ДНК клетки-хозяина могут включать­ся в ретровирусный геном (РНК-содержащие ви­русы). В' норме эти протоонкогены становятся он­когенами и могут вызывать у человека рак как в случае ретровирусной трансформации, так и в ре­зультате воздействия канцерогенов. За это откры­тие Бишоп и Вармус получили Нобелевскую пре­мию в 1989 г.

В 1979 г. Роберт Вайнберг провел серию экс­периментов по генетической трансформации, ре­зультаты которых показали, что в ДНК человека есть участки — онкогены, активизация которых способствует развитию болезни.

У здорового человека онкогены находятся в неактивном состоянии. Вайнберг и его коллеги об­наружили, что протоонкоген (предшественник он­когена) и онкоген отличаются в структурной час­ти белка одним нуклеотидом. В белке, произво­димом одним из онкогенов, на 12-м месте стоит валин, а у протоонкогена — глицин.

К началу 90-х годов было описано около 30 онкогенов: среди них более 20 клеточных онкоге­нов (с-onc) и еще более 10 проонкогенов несут раз­личные опухолевые вирусы. На рис. 16.1 показана локализация проонкогенов в клетке, а на рис. 16.2 локализация идентифицированных онкогенов в хромосомах человека. В табл. 16.1 описаны пато­логии, индуцируемые данными онкогенами.

Основными принципами генной теории рака в настоящее время можно считать следующие: рак — индуцированное заболевание; ДНК протоонкогенов является мишенью для канцерогенных факторов (мутагенов физической, химической и биоло­гической природы); механизм превращения прото-онкогена в онкоген связан с появлением точковых мутаций в протоонкогене, внутригенных пере­стройках или с включением в протоонкоген транс-позонов (подвижных элементов ДНК) с последу­ющей амплификацией (образование дополнитель­ных копий) онкогенов; сопутствующие изменения функционирования многих генов являются вторич­ными факторами канцерогенеза, приводящими к нарушениям сбалансированности нормальной генотипической среды; скрытый период развития опухоли протекает до тех пор, пока действия вто­ричных факторов канцерогенеза не достигнут кри­тического уровня.

Выделены активные онкогены некоторых опу­холей человека, экстрагированная ДНК которых переносит способность к неопластическому (злока­чественному) росту клеток в культуре ткани. Ока­залось, что выделенные из различных опухолей человека онкогены часто оказывались одинаковы­ми. Предполагается вероятным, что небольшая группа онкогенов участвует в возникновении мно­гих форм рака. На рис.16.3 показана схема воз­можного общего механизма возникновения спон­танных и индуцированных опухолей.

Число соматических клеток в организме от­дельного человека в среднем равно 11-14 миллиар­дам. В процессе онтогенеза ДНК постоянно под­вергается действию различных факторов, повреж­дающих структуру ДНК. Относительная стабиль­ность генетического материала связана не со свой­ством ее консервативности, а с наличием во всех клетках живого организма систем репарации, ус­траняющих возникающие повреждения ДНК.

С возрастом у человека вероятность наруше­ния работы систем репарации ДНК более вероят­на. Этим и объясняется факт большей частоты встречаемости онкозаболеваний среди лиц пожи­лого возраста. Подробнее о системах защиты ДНК см.: Льюин Б. Гены. 1987. Гл.34; Алекперов. Ан­тимутагены. 1984.

Многие цитологи предполагают, что разруше­ние структуры клетки связано с теломерами — спе­циализированными сегментами на концах хромо­сом. Теломеры стабилизируют концы хромосом и предохраняют их от слипания и разрушения. Ког­да во время клеточного цикла удваивается ДНК, то всегда теряется несколько субъединиц на одном из концов хромосом. С каждым митозом длина теломер уменьшается. Существует гипотеза, соглас­но которой клетки теряют свою способность делить­ся, когда длина теломеры достигает критической

Высказывается мнение о мультифакторном на­следовании некоторых онкологических заболева­ний (карцинома молочной железы, желудка и др.), так как они часто встречаются в отдельных семь­ях. Однако одни только генетические факторы не могут объяснить предрасположенности к онколо­гическим заболеваниям, нельзя отрицать и роль среды (например, рак легких связан с курением, хотя не все курильщики заболевают). Вероятно, в конечном итоге появление опухолей обусловлено взаимодействием множества генетических меха­низмов и факторов среды.