Х число обследованных индивидов

Хромосомные мутации выявляются у 1% но­ворожденных, при этом подразумевается, что у лю­дей, не несущих хромосомной патологии, кариотип обладает высоким уровнем стабильности. Однако исследования показали, что нестабильность гено­ма соматических клеток здоровых доноров не ис­ключение, а норма. Повышенный уровень аберра­ций хромосом обусловлен генетически и выявлен у лиц с различными заболеваниями при некоторых формах анемии, заболеваниях нервной системы, из­менениях иммунной системы и гормональных на­рушениях. Большое число работ посвящено ана­лизу спонтанного уровня аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови. Результаты этих работ показывают, что уровень аббераций хро­мосом в лимфоцитах у здоровых людей варьирует в пределах от 1 до 6%, при среднем значении в популяции 0,88%. По сведениям Бочкова Н.П. с соавторами (1975), при неоднократных исследова­ниях (до 8 раз в год) одних и тех же лиц отмечены колебания частот лимфоцитов с аберрациями хро­мосом от 0 до 6% независимо от времени года, пола, возраста и других особенностей индивидов. В связи с этим была высказана гипотеза о том, что нестабильность генома соматических клеток сле­дует рассматривать не только как патологическое состояние организма, но и как адаптивную реак­цию организма на измененные условия внутрен­ней среды организма (Гуськов Е.П., 1989).

Индуцированный мутагенез — искусственное получение мутаций с помощью мутагенов различной природы. Впервые способность ионизирующих излучений вызывать мутации (мутагенный эффект) была обнаружена Г.А.Надсоном и Г.С.Филиппо­вым (1925). Два года спустя Г.Г.Меллер обосно­вал факт мутагенного эффекта рентгеновых лучей, используя методы количественного учета мутаций у дрозофилы. Затем в обширных исследованиях Н.В.Тимофеева-Ресовского, М.Демереца, К.Штер­на, Дж. Ли, М.Дельбрюка и многих других на раз­личных объектах были изучены основные радио­биологические зависимости индуцированных му­таций. В частности, было показано, что частота генных мутаций возрастает с увеличением дозы воз­действия. В конце сороковых годов И.А.Рапопорт и Ш.Ауэрбах открыли существование мощных хи­мических мутагенов. В последние годы показана возможность вызывать повреждение ДНК челове­ка для целого ряда вирусов, различных парази­тарных организмов, гельминтов и др.

Все нарушения генетической информации че­ловека, подрывающие здоровье населения, объеди­няются под названием генетический груз. В насто­ящее время основными проблемами являются оцен­ка уровня генетического груза, снижающего здо­ровье людей. Влияние генетического груза на эко­номику, на трудовые и оборонные ресурсы страны очень велико. Просмотрим статистические данные домов инвалидов г. Москвы только по двум болез­ням: синдром Дауна, который возникает с часто­той один больной на 600 новорожденных, и фенилкетонурия — рецессивная болезнь, которая появ­ляется с частотой один на 10000 новорожденных. Статистический анализ показал, что за период с 1964 по 1979 гг. в эти дома поступило 75680 боль­ных. Их содержание за это время обошлось госу­дарству в миллиард рублей (цены того периода) (Дубинин Н.П., 1990).:

Как мутационные изменения, приводящие к нарушениям генетического аппарата, так и модификационные (изменения нормы реагирования генов) приводят к ухудшению здоровья человека. Наука разрабатывает методы коррекции таких наруше­ний. Создаваемые в последние годы детские реаби­литационные центры позволяют претворять в жизнь достижения науки и корректировать целый ряд модификационных нарушений у детей и взрослых.

12.3. Дополнение. Антимутагены

Мутационный процесс является источником из­менений, приводящих к различным патологичес­ким состояниям. Компенсационный принцип на современном этапе предполагает мероприятия по предотвращению генетических последствий загряз-

нения среды: предотвращение или снижение ве­роятности возникновения мутаций и устранение возникших в ДНК изменений путем репарации наследственного аппарата методами генетической инженерии.

В начале 50-х годов была обнаружена возмож­ность замедления или ослабления темпов мутиро­вания с помощью некоторых веществ. Такие вещес­тва назвали антимутагенами, а сам процесс анти­мутагенезом. Выделено около 200 природных и син­тетических соединений, обладающих антимутаген­ной активностью: некоторые аминокислоты (арги­нин, гистидин, метионин и др.), витамины (токофе­рол, аскорбиновая кислота, ретинол, каротин и др.), провитамины и ферменты (пероксидаза, НАДФ-оксидаза, каталаза и др.), комплексные соедине­ния (растительного и животного происхождения), фармакологические средства (интерферон, оксипиридины, соли селена и др.). Установлено, что анти­мутагены достаточно эффективны для человека.

Наша пища является одним из поставщиков натуральных генотоксичных продуктов. Подсчита­но, что с пищей человек получает несколько грам­мов в день веществ, способных вызвать генетичес­кие нарушения, что в десять тысяч раз больше ос­татков синтетических пестицидов, содержащихся в тех или иных продуктах. Такие количества мутаге­нов должны вызывать существенные поражения в наследственных структурах человека. Этого не про­исходит, так как наряду с мутагенами пища содер­жит также антимутагены, которые нейтрализуют эффект мутагенов. Соотношение тех и других ве­ществ в различных продуктах питания неодинако­во. Некоторые виды бобов, люпин, неочищенное хлопковое масло, черный перец, определенные виды съедобных грибов содержат больше мутагенов. Обнаружено, что потребление в пищу мяса живот­ных, питавшихся растениями, поглотившими мута­генные вещества из окружающей среды, повыша­ет мутационный уровень у человека. В 80-х годах был описан случай появления врожденных дефек­тов в одном хозяйстве у новорожденого ребенка, выводка щенят и козлят. Оказалось, что в период беременности женщина и собака употребляли мо­локо, полученное от домашних коз, которых кор­мили люпином. Генетический аппарат коз был не­посредственно поражен генотоксическими компо­нентами люпина, а человека и собаки опосредо­ванно, через компоненты молока.

Соотношение антимутагенов и мутагенов в про­дуктах зависит от сроков их хранения и консерви­рования, а также от способа их приготовления. На­пример, повреждающие ДНК-продукты образуют­ся в гренках, мясе, рыбе при их интенсивном на­гревании, т.к. жир в процессе кулинарной обра­ботки окисляется с образованием множества ток­сических продуктов (гидропероксиды холестерола, эпокизиды жирной кислоты, альдегиды и др.). Ра­ционы традиционного питания, как правило, не отвечают демографическим (возрастная структура населения) и экологическим условиям. Защита на­следственного аппарата от воздействия средовых токсинов предполагает увеличение в пользу анти­мутагенов баланса веществ в продуктах. Одна из наиболее изученных групп пищевых антимутаге­нов — витамины и провитамины: ретинол (вита­мин А и его синтетические аналоги — ретиноиды) и его провитамин каротин, токоферол (витамин Е), фолиевая кислота (витамин В₄), аскорбиновая кис­лота (витамин С), филлохинон (витамин К).

Антимутагенные свойства витамина Е (а-токофе-рола) впервые были описаны в 70-х годах. Установ­лено, что антимутагенное действие токоферола прак­тически универсально для различных факторов фи­зико-химической и биологической природы (Алек­перов У.К.,1984). Токоферол содержится в раститель­ных продуктах: маслах, семенах и проростках зла­ковых (облепихе, послене, семенах шиповника).

Другой распространенный антимутаген — аскорбиновая кислота (витамин С). Для поддержа­ния оптимального состояния здоровья ежедневная потребность в витамине С у разных людей варь­ируется в пределах от 250 мг до нескольких грам­мов. Аскорбиновая кислота активный антиканце­роген. Пока роль витамина С в предотвращении рака не установлена до конца, тем не менее много­численные экспериментальные и эпидемиологичес­кие данные об обратной корреляции между пот­реблением витамина С и появлением злокачествен­ных образований имеют место. Отмечается высо­кое содержание аскорбиновой кислоты в зеленом и красном перце, черной смородине, петрушке, апельсиновом, лимонном, грейпфрутовом соках, по­мидорах, огурцах, клюкве, крыжовнике и др.

Витамин В₄ (фолиевая кислота) служит барь­ером для вирусов, провоцирующих раковые заболе­вания. Ежедневная доза витамина (около 800 мкг) значительно сокращает и даже прекращает разви­тие предраковых состояний у женщин, принимаю­щих пероральные противозачаточные средства.

Антимутагенами могут быть не только компо­ненты, но и пищевые продукты в целом. Экстракты крестоцветных растений, среди которых наиболее активны различные виды капусты, уменьшали уро­вень мутаций, вызываемых мутагенными компонентами пищи, более чем в 8—10 раз. Эксперименталь­но определено, что токсический эффект снижается под действием экстракта яблок — в 8 раз, мятного листа — в 11 раз, зеленого перца — в 10, бакла­жана — в 7, винограда — в 4 раза. Рекордсменом оказался лопушник большой (сем. сложноцветных) — более чем в 20 раз. Среди лекарственных трав отмечают антимутагенное действие зверобоя.

Правильное питание является одним из путей предотвращения действия генотоксических факто­ров среды. Экспертная группа Международной комиссии по защите окружающей среды от мута­генов и канцерогенов отмечает достоверное сни­жение риска у лиц, придерживающихся диеты, богатой хлебными злаками, овощами и фрукта­ми при снижении потребления продуктов, бога­тых жирами, и алкоголя.

12.4. Задание

1. Участок гена, кодирующий полипептид, име­ет в норме следующий порядок оснований: ААГ-ЦААЦЦАТТАГТААТГААГЦААЦЦЦ. Какие из­менения произойдут в белке, если во время реп­ликации в шестом кодоне появилась вставка (Т) между вторым и третьим нуклеотидами?

2. Какие изменения произойдут в строении бел­ка, если на участке гена ТААЦАААГААЦАААА между 10 и И нуклеотидами включить гуанин, а между 13 и 14 цитозин, а в конце появляется аде-нин? Как называются произошедшие мутации?

3. Каково будет число хромосом в спермато­зоидах человека, если нерасхождение одной из фи­гур наблюдается: а) в анафазе-I мейоза; б) в ана-фазе-П мейоза?

4. На участке гена, кодирующего полипептид, последовательность нуклеотидных оснований сле­дующая: ГААЦГАТТЦГГЦЦАГ. Произошла ин­версия на участке 2—7 нуклеотидов. Определите структуру полипептидной цепи в норме и после мутации.

5. В процессе гаметогенеза у женщины проис­ходит элиминация одной фигуры деления. Опреде­лите количество хромосом, возможное в яйцеклетке, если элиминация происходит в метафазу-I и мета-фазу-П мейоза.

6. В нуклеотидной последовательности гена АААГТТАААЦТГАААГГЦ происходит выпадение 5-го и 9-го нуклеотидов. Какой должен быть учас­ток белка в норме и какой получится?

7. Во время митоза (в анафазе) у человека не разошлась: а) одна пара хромосом; б) две. Сколь­ко хромосом будет в дочерних клетках?

8. Определите возможные генотипы детей в бра­ках: а) здоровая женщина и мужчина с синдро­мом Клайнфельтера; б) женщина-трисомик по X-хромосоме и мужчина с синдромом Дауна (47.+21).

9. Могут ли мужчина и женщина, больные синдромом Дауна, иметь здоровое потомство? Какова вероятность его проявления в случае, если оба родителя имеют трисомию, и в случае тран­слокационной формы наследования синдрома?

10. В культуре ткани человека произошла эли­минация одной хромосомы, сколько хромосом бу­дет в дочерних клетках, если элиминация проис­ходит в разные фазы митоза?

11. Женщина получила от матери 2 хромосо­мы неправильной формы, а от отца — три, все остальные хромосомы нормальные. Какова веро­ятность, что все 5 хромосом неправильной формы окажутся в одной гамете: а) если они не гомоло­гичны; б) если одна материнская и одна отцовская гомологичные; в) если две материнские и две от­цовские образуют гомологичные пары хромосом?

12. При хроническом миелолейкозе в 21 хромо­соме человека есть нехватка. Индивид, получив­ший эту хромосому, заболевает лейкозом. Какая вероятность рождения здоровых детей от этого ин­дивида?

13. Какие из следующих заболеваний не связа­ны с нарушением мейотического расхождения хро­мосом: а) синдром Тернера; б) синдром Дауна; в) синдром «кошачьего крика»; г) синдром Патау?

14. Укажите число телец Барра в клетках ор­ганизма с синдромами: Шерешевского — Терне­ра; Клайнфельтера (ХХУ; ХХХУ; ХУУ; ХХУУ; ХХХХУ); Патау, Эдварса.

15. На сегодняшний день описано и изучено большое число разных мозаиков по половым хро­мосомам у человека. Нарисуйте схему происхож­дения следующих мозаичных организмов:

а) ХХ/ХО; б) ХХ/ХХУУ; в) ХО/ХХХ; г) ХО/ ХХ/ХХХ; д) ХХ/ХУ.

16. Определите названия мутаций в приведен­ных кариотипах, укажите, в каких хромосомах они произошли:

а) 46, XX, 1 pter22; б) 46, XY, Xq28; в) 46, XY, t (13; 21); г) 46, XY, 8qinv 12/22.