Глава 10 генетика пола

10.1. Хромосомный механизм определения пола

В кариотипе человека из 46 хромосом 44 оди­наковы у всех особей, независимо от пола (эти хро­мосомы называют аутосомами), а одной парой хро­мосом, называемых половыми, женщины отличаются от мужчин. Это общебиологическая законо­мерность для всех живых организмов, размножаю­щихся половым путем. У женщин 2 половые хромо­сомы одинаковы (гомологичны), их называют Х-хромосомами. У мужчин пара половых хромосом представлена гетерохромосомами, так как они не­одинаковы: одна из них Х-хромосома (т.е. такая же, как у женщин), другая У-хромосома. В основе определения пола у человека лежит хромосомный механизм, реализующийся в момент оплодотворе­ния. Поскольку у женщин половые хромосомы оди­наковы, то каждая яйцеклетка несет Х-хромосому, такой пол называют гомогаметным. У мужчин в процессе гаметогенеза формируется два типа гамет в равной пропорции: Х-сперматозоиды и У-сперматозоиды. Это биологическая закономерность, обусловленная механизмом мейоза. Мужской пол называется гетерогаметным. Хочется отметить, что теоретически соотношение полов должно быть 1:1 Это статистическая закономерность, обеспечивае­мая условием равновероятной встречи гамет. Пол будущего потомка всегда определяет гетерогаметный пол (т.е. мужской). При патологии нерас­хождения половых хромосом в гаметогенезе реша­ющим фактором в определении пола у человека является наличие У-хромосомы или ее фрагмента. В таких случаях при любом числе Х-хромосом бу­дет формироваться мужской пол. В случае отсут­ствия У-хромосомы или ее фрагмента будет фор­мироваться женский пол (табл. 10.1).

Таблица 10.1 Хромосомный механизм определения пола у человека в норме и при нерасхождении Х-хромосом

В настоящее время принято различать следующие уровни половой дифференцировки:

1. Хромосомное определение пола — 46, XX или 46, ХУ.

2. Определение пола на уровне гонад (яични­ки, или семенники).

3. Фенотипическое определение пола (мужчи­на или женщина, формирование вторичных пол­овых признаков

4. Психологическое определение пола.

5. Социальное становление пола.

Анализ нарушений числа и структуры половых хромосом позволил понять не только хромосом­ный механизм определения пола, но и получить информацию о гонадном и фенотипическом уров­нях становления.

Было показано, что инициация роста и созрева­ние тестикул, их дифференцировка и сперматоге­нез связаны с эухроматиновым районом У-хромо­сомы (Эйчвальд и Силмсер, 1955), контролирую­щим трансплантационный антиген (Н-У антиген). Миграция первичных клеток зародышевого пути в гонады не зависит от пола. В норме направление развития определяется наличием У-хромосомы (мужской пол) или ее отсутствием (женский пол). Это развитие зависит от Н-У антигена. В настоя­щее время существует гипотеза, подтвержденная экспериментальными данными (Ohno, 1976), о том, что Н-У рецепторы имеются на поверхности клеток гонад обоих типов. Совместная инкубация с Н-У антигеном индуцирует семенники, но если актив­ность Н-У антигена подавлена, то индуцируются яичники. Предполагается, что Н-У антиген коди­руется не У-хромосомой, как думали ранее, а струк­турным аутосомным геном, находящимся под кон­тролем У-хромосомы. У всех организмов, не имею­щих У-хромосомы, этот структурный аутосомный ген не активируется. Экспрессия этого гена инду­цируется факторами, которые в норме определяются У-хромосомой. Следовательно, возможны мутации, при которых будет синтезироваться Н-У антиген, даже в случаях, когда клетки лишены У-хромосо­мы. Наблюдения показали, что для превращения

зачатка в семенники необходима определенная ми­нимальная концентрация Н-У антигенов.

Развитие вторичных половых признаков обус­ловлено дифференцировкой гонад. Человек по своей природе бисексуален. Половые органы фор­мируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фал­лопиевы трубы и матку, а вольфовы — атрофиру­ются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под вли­янием хорионического гонадотропина матери в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синте­зируют стероидные гормоны (тестостерон). В клет­ках Сертоли синтезируется гормон, называемый мюллеровым ингибирующим фактором (MIF). Эти гормоны действуют на зачатки внешних и внут­ренних половых органов. Нормальные особи муж­ского пола развиваются только в случае, если все элементы «срабатывают» в определенное время в заданном месте (рис. 10.1).

Незначительные отклонения в работе на раз­личных уровнях становления вторичных половых признаков приводят к неполному развитию муж­ского фенотипа в организме с мужским геноти­пом (мужской псевдогермафродитизм).

При полном отсутствии всех элементов станов­ления мужского пола формируются женские поло­вые признаки, следовательно, становление женских половых признаков не нуждается в специальных регуляторных механизмах и является «конститутив­ным». В связи с этим Джост писал: «Становление мужского организма — это длительное, нелегкое и рискованное предприятие, своего рода борьба про­тив имманентного стремления к женственности».

Описано не менее 19 различных дефектов ге­нов как сцепленных с Х-хромосомой, так и аутосомно-рецессивных, приводящих к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых призна­ков: нарушения синтеза андрогенов и хорионичес­кого гонадотропина, отсутствие рецепторов на клет­ках Лейдига, дефекты ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, нечувствительность клеток во­льфовых протоков или мочеполового синуса к тес­тостерону и т.д. (Фогель и Мотульски, 1990).

10.2. Соотношение полов

Различают первичное соотношение полов, точ­нее соотношение эмбрионов и вторичное — соотно­шение мальчиков и девочек среди новорожденных.

Оказалось, что первичное соотношение полов асим­метрично: эмбрионов мужского пола в 1,5 раза боль­ше, чем эмбрионов женского пола (А.Балахонов, 1990). Вторичное соотношение полов, например, сре­ди белого населения США, примерно — 1,06 (В.Мак-Кьюсик, 1967), аналогичные данные имеются и по другим странам, в том числе и в нашей стране. По­чему на момент зачатия У-сперматозоиды имеют большие преимущества перед Х-сперматозоидами? Чем вызвано уменьшение этого соотношения в пе­риод между зачатием и рождением? Что подтвер­ждает диагностика пола плода при самоабортах?

В последнее время накопился большой мате­риал об индивидуальных, возрастных, видовых и, главное, половых различиях реактивности организ­мов. Средняя продолжительность жизни женщин на 10—11, а в Европе и Америке на 7—10 лет выше, чем мужчин. Разрыв этот в последние годы про­должает увеличиваться. На сегодняшний день эти факты интерпретируют следующим образом. Маль­чиков на момент зачатия значительно больше, так как Х-сперматозоиды значительно тяжелее, чем У-сперматозоиды (Х-хромосома значительно больше по размерам и относится к группе крупных хромо­сом, а У-хромосома — самая малая в кариотипе), в связи с чем У-сперматозоид, имея меньшую мас­су, имеет большую скорость передвижения и ско­рее достигнет цели, чем Х-сперматозоид.

Низкая жизнеспособность мужских эмбрионов и в последующем — особей мужского пола объясня­ется другой гипотезой, связанной с уровнем мета­болических процессов в организме, формирующем быстрый тип старения (короткожительство) и мед­ленный тип старения (долгожительство). Мужской пол физически сильнее женского, но генетически

слабее, что связано, возможно, с разной биологичес­кой значимостью полов. Считают (статистические исследования ВОЗ в 10 странах Западной Европы), что тип старения связан с Х-хромосомами: долго­жительство — доминантно, а короткожительство — рецессивно. У мужчин только одна Х-хромосома, значит, если она может обеспечивать альтернативно с равной вероятностью доминантность и рецессив­ность, то генетическая вероятность долгожительства — 0,5 и короткожительства — 0,5. У женщин пара Х-хромосом, здесь вступают в силу законы Менделя (см.выше), значит, соотношение в популяции доми­нантных и рецессивных фенотипов будет 3:1, то есть среди женщин вероятность встречаемости долгожи­телей — 0,75 и короткожителей — 0,25.

• Кроме этой гипотезы существуют и другие:
• более активный образ жизни у мужчин при­водит к быстрому изнашиванию организма;
• высокая устойчивость женского пола связы­вается с дополнительным биоритмом — эстрагени-тальными ритмами жизнедеятельности (связанны­ми с колебаниями уровня половых гормонов в пе­риод половозрелости); в связи с этим рекомендуют мужчинам создавать искусственные ритмы, на­пример, подвергаться периодическим нагрузкам — физическим (бег, прыжки и т.д.) и даже нервным.

10.3. Наследование признаков, сцепленных с полом

Известно, что Х-хромосомы генетически актив­ны, как любая из аутосом. У-хромосомы — генети­чески инертны, у человека лишь некоторые гены, не являющиеся жизненно важными, локализуют­ся в ней (гипертрихоз — волосатые уши, некоторые формы аллергий, диспепсии), такие признаки пере­даются только от отца к сыну. Такой тип наследова­ния по мужской линии называют голандрический (рис.10.2).

Законы передачи признаков, сцепленных с X-хромосомами, были впервые изучены Т.Морганом на дрозофилах. Кариотип самца дрозофилы несет пару различных хромосом, получивших название половых (ХУ), а самки — пару одинаковых половых хромосом — XX. Самки образуют только один тип гамет — X, а самцы два типа гамет Х- и У. Ген, определяющий белый цвет глаз, находится у дро­зофил в Х-хромосоме (рецессивный аллель), доми­нантный — формирует красные глаза. При скре­щивании мух с белыми глазами (white) — «w» и мух с обычными темно-красными глазами — W+ были обнаружены различия результатов реципрокных скрещиваний.

Два скрещивания, которые характеризуются взаимно противоположным сочетанием анализи­руемого признака и пола, называются реципрокными скрещиваниями:

При скрещивании красноглазой самки и бе­логлазого самца (гомогаметный пол доминантен) в F, все мухи были красноглазые, а в F₂ происхо­дило расщепление 3 красноглазых: 1 белоглазой. Значит, если гомогаметный пол доминантен, то соблюдаются все законы Менделя: единообразие первого поколения и расщепление во втором поко­лении по фенотипу 3:1. При реципрокном скрещи­вании, когда гомогаметный пол был рецессивен (белоглазая самка и красноглазый самец), в пер­вом поколении наблюдались иные результаты: все самки в F, были красноглазыми, а все самцы — белоглазыми. Такое наследование получило назва­ние крисс-кросс (или крест-накрест) наследования: сыновья наследуют фенотипический признак мате­ри, а дочери — признак отца. Полученные резуль­таты Морган объяснил тем, что ген «w» находит+ся в Х-хромосоме, а У-хромосома генетически инерт­на или, по крайней мере, не содержит гена «w».

Этот тип наследования получил название на­следования, сцепленного с полом. Таким образом, ген «w» сцеплен с полом, т.е. находится в Х-хро­мосоме. Установленные Т.Морганом законы спра­ведливы и для человека.

Проиллюстрируем законы наследования при­знаков, сцепленных с полом, установленные Мор­ганом, на следующем примере. В брак вступают женщина-дальтоник (рецессивный признак) и муж­чина с нормальным цветовосприятием (рис.10.3). Изучая цитологическую схему данного брака, видим, что сыновья единственную Х-хромосому по­лучают от матери, следовательно, будут иметь ее фенотип по данному признаку (дальтоники). До­чери получают одну Х-хромосому от матери (несу­щую рецессивный аллель дальтонизма), а другую Х-хромосому от отца (несущую доминантный ал­лель цветовосприятия) и будут иметь нормальное зрение. Следовательно, фенотипический признак отца перешел к дочерям, а от матерей — к сыновь­ям (крисс-кросс наследование).

В случае, если мать имеет нормальное зрение, а отец дальтоник, все дети будут иметь нормаль­ное цветовосприятие (рис. 10.4а), а если дочь с нор­мальным цветовосприятием, но носитель гена дальтонизма, выйдет замуж за здорового мужчи­ну, то возможное соотношение фенотипов у детей будет 3; 1 (рис. 10.46).

Сотрудник Т.Моргана КБриджес обратил вни­мание на редкие отклонения от схемы крисс-кросс наследования. Бриджес предположил, что такие отклонения в наследовании могут быть связаны с нарушением расхождения хромосом в мейозе. Он исследовал хромосомы таких исключительных мух и убедился, что белоглазые самки имеют У-хромосому наряду с двумя XX, а красноглазые самцы — одну Х-хромосому. Тем самым было впервые доказано, что определенный ген w находится в кон­кретной хромосоме — X.

В F, от скрещивания красноглазой самки и бе­логлазого самца изредка встречались мухи, у кото­рых один глаз белый, а другой красный. При более внимательном рассмотрении оказывается, что эти мухи симметрично представлены женской и мужс­кой половинками тела. Таких мух называют била­теральными гинандроморфами. При этом белый глаз находится на мужской половине. Эти особивозникают в результате потери одной Х-хромосомы при первом дроблении зиготы, которая должна дать начало самке. Потери хромосом могут происходить и на более поздних стадиях развития. Тогда появ­ляются организмы-мзаики, у которых в разных про­порциях представлены участки тела, состоящие из клеток с неодинаковым числом хромосом.

Бриджес в 1922 г. показал, что пол у дрозофи­лы определяется не числом Х-хромосом, а зависит от соотношения половых Х-хромосом и наборов ауто-сом (А). Такое соотношение было названо половым индексом. Если это соотношение равно: 2Х:2А=1, то из зиготы развивается самка, если оно равно 1Х:2А=0,5, то — самец. При этом У-хромосома в определении пола роли не играет. При промежу­точном соотношении развиваются (2Х:ЗА=0,67) ин-терсексы, мухи, имеющие промежуточный фенотип.

У части животных (пчел, муравьев и ос) су­ществует особый тип определения пола, назван­ный гапло-диплоидным. У этих особей нет половых хромосом. Самки развиваются из оплодотворен­ных яиц и диплоидны, а самцы — из неоплодот-воренных яиц и гаплоидны. При сперматогенезе число хромосом не редуцируется.

Человек является исключением из этого пра­вила (см. раздел 10.1).

10.4. Наследование, ограниченное и контролируемое полом

Гены, имеющиеся в кариотипе обоих полов, но проявляющиеся преимущественно лишь у одного пола, называются ограниченные полом. Эти гены могут быть не сцеплены с половыми хромосомами и локализованы в любой аутосомной хромосоме.

Вот пример строгой ограниченности полом. Если S и s представляют собой два аллеля, выражение которых ограничено полом, то три генотипа SS; Ss; ss оказываются неразличимыми у одного пола, но дают два или три различных фенотипа у друго­го пола в зависимости от того, сходна ли гетерози-гота с одной из гомозигот или отличается от обеих. Различные анатомические и физиологические чер­ты, присущие женскому полу, такие, например, как ширина таза или возраст начала менструации, кон­тролируются генами, получаемыми от обоих роди­телей. Такие сугубо мужские черты, как характер роста волос на лице или количество и распределе­ние волосяного покрова на теле также контроли­руются генами, общими для обоих полов. Здесь следует подчеркнуть, что ограниченность полом — не то же самое, что сцепление с полом. Последний термин касается локализации генов в половых хро­мосомах; первый термин — проявления генов толь­ко у одного из двух полов.

Ограниченное полом наследование представ­ляет собой крайний пример контролируемости полом. Если генотип проявляется у обоих полов, но по-разному, принято говорить о проявлении гена, контролируемого (зависимого) полом, или модифицируемого полом.

Контролируемая полом доминантность, по-види­мому, лежит в основе характера облысения. Изуче­ние этой черты представляет существенные трудности в связи с тем, что фенотип облысения различно про­является. Облысение может быть слабым или пол­ным, лысина может локализоваться по-разному, проявляться в раннем или пожилом возрасте, иног­да облысение связано с нарушением функции щитовидной железы или последствиями инфекционных болезней. У большинства — наследственная этио­логия. Признак может проявляться у обоих полов, но чаще и выраженнее проявляется у мужчин.

Основоположником изучения признаков, кон­тролируемых полом, является Бернштейн, который проанализировал наследование певческих голосов у взрослых европейцев. Его вывод — шесть раз­личных певческих голосов (бас, баритон, тенор, со­прано, меццо-сопрано и альт) контролируются од­ной парой аллелей. Более поздние исследования показали, что тип голоса контролируется половой конституцией, начиная с периода полового созре­вания находится под влиянием половых гормонов.

10.5. Дополнение. Возможно ли предопределить пол у человека?

В прошлом веке индейцы племени хавасупаи обладали удивительной способностью влиять на пол своих будущих детей. Сходный эффект неслу­чайного распределения полов известен у филип­пинцев, индейцев Венесуэлы, аборигенов Австра­лии. Они не испытывали влияния цивилизации и практически не пользовались контрацепцией. Во Франции и Англии сразу после каждой из двух мировых войн наблюдалось странное возрастание числа мальчиков из числа новорожденных, отцы которых были солдатами. Отмечено, что профес­сия родителей или их заболевания могут влиять на пол детей. Например, среди детей водолазов, анестезиологов, пилотов и священников чаще встре­чаются девочки. Как и у мужчин, больных лимфо-мой Ходжкинса. У женщин с гепатитом А или

шизофренией чаще рождаются дочери, чем сы­новья. Существуют несколько гипотез, объяс­няющих, как происходит предопределение пола у человека.

Гипотеза Мартина: среди сперматозоидов вы­деляют «зайцев» — У-сперматозоиды и «черепах» — Х-сперматозоиды. У-сперматозоиды активнее, чем Х-сперматозоиды, но быстрее погибают. Если яй­цеклетка готова к оплодотворению, то первыми ее оплодотворяют У-сперматозоиды, а если нет, то ве­роятность оплодотворения Х-сперматозоидом воз­растает, т.к. У-сперматозоиды быстро погибают. У молодоженов, часто занимающихся сексом, У-спер­матозоиды постоянно присутствуют в половых пу­тях женщины и оплодотворяют яйцеклетку. Спустя несколько лет ситуация меняется (когда секс стано­вится эпизодическим) и яйцеклетки оплодотворяют­ся более долгоживущими Х-сперматозоидами. По­этому первые дети после свадьбы — обычно маль­чики, а более поздние — девочки. Аналогично в си­туациях в семьях вернувшихся с фронта солдат.

Другая гипотеза была предложена Джеймсом (Лондонский университетский колледж), утвер­ждавшим, что закономерности распределения по­лов обусловлены гормональными изменениями в организме родителей. Он считает, что повышение уровня тестостерона и эстерогенов у обоих родите­лей увеличивает вероятность рождения мальчиков, а возрастание уровня гонадотропина — девочек. Предложения основаны на клинических наблюде­ниях: лечение бесплодия гонадотропинами у женщин приводило к рождению дочерей, а у мужчин — сыновей. Джеймс, как и Марти, считает, что при быстром оплодотворении чаще рождаются мальчики, но связывает с соотношением половых гормонов в момент зачатия. В первой половине мен­струального цикла до момента готовности яйцек­летки к оплодотворению уровень тестостерона и эс­трогенов высок, что приводит к рождению мальчи­ков. Далее по циклу возрастает уровень гонадот-ропинов, которые обуславливают зачатие девочек.

Доминирование в поведении и агрессивность связывают с высоким уровнем тестостерона в кро­ви. Предварительные данные говорят о положитель­ной зависимости между высоким социальным ста­тусом женщины и рождением у нее сыновей, хотя исследования по выявлению влияния уровня тестос­терона на пол будущего ребенка не проводились.

Третья гипотеза выдвинута Триверсом и Вил-лардом (Гарвард). Они предположили, что соот­ношение полов у млекопитающих объясняется адаптивными механизмами (особенно у полигам­ных, проявляющих заботу о потомстве). Если сам­ка ослабленная, то пол скорее всего будет женс­ким (будущая самка, даже не очень сильная, смо­жет найти себе супруга). Если же у матери пре­красное физическое здоровье, то, скорее всего, это будет самец (сильный самец сможет иметь много детенышей, а слабый у полигамных видов часто не имеет потомства).-Гипотеза была подтвержде­на при изучении паукообразных обезьян. В приме­нении к человеческому обществу эта гипотеза поз­воляет найти определенную взаимосвязь между со­циальным статусом человека и полом его детей.

Мюллер (Германия) собрал данные о статис­тически достоверном преобладании сыновей сре­ди детей, рожденных в семьях с высоким социаль­ным статусом. Обратная тенденция наблюдается среди людей низкого социального положения.

Лоррен и Столковский (Франция) предложили метод, с помощью которого можно планировать пол будущего ребенка. Его суть в особом режиме пита­ния, при котором в течение 6 недель, предшествую­щих зачатию, необходимо отдавать предпочтение определенным пищевым продуктам. Им была об­следована экспериментальная группа женщин, из которых 87% родили ребенка запланированного пола. Оказалось, что женщины, которые хотят иметь сыновей, должны употреблять острые продукты с повышенным содержанием солей (натрия и калия). Женщины, желающие иметь дочерей, должны есть больше молочных продуктов, богатых кальцием и магнием. Женщины обязаны придерживаться ус­тановленного рациона. Те, кто уже имеет несколько дочерей, но хотят сына, должны выдержать рацион в течение 3-4 месяцев. Пока не ясно, каким обра­зом рацион влияет на пол эмбриона.

Возможно, в будущем человечество сумеет вли­ять на баланс своего потомства.

10.6. Задание

1. Мужчина-гемофилик женится на здоровой женщине. У них рождаются здоровые дети, всту­пающие в брак с лицами, не страдающими гемо­филией. Обнаружится ли у внуков гемофилия, если да, то с какой вероятностью возможно появление больных внуков и внучек?

2. У человека в У-хромосоме локализован ген, определяющий развитие перепонок между вторым и третьим пальцами ног. Определите, какие бу­дут дети и внуки в браке мужчины, имеющего этот признак, и здоровой женщины.

3. Ангидрозная эктодермальная дисплазия

Отсутствие эмали на зубах) передается как рецес­сивный, сцепленный с Х-хромосомой признак. В бра­ке здоровой женщины и мужчины, больного ангид-розной эктодермальной дисплазией, рождаются больная девочка и здоровый сын. Определите веро­ятность рождения следующего ребенка здоровым.

4. Одна из форм гемералопии (куриная слепо­та) наследуется как рецессивный, сцепленный с X-хромосомой признак. У здоровых родителей рожда­ется сын с гемералопией. Оцените вероятность ро­ждения в этой семье здоровых дочерей и сыновей.

5. В семье, где отец имел гипертрихоз (сцеплен с У-хромосомой), а мать полидактилию (аутосом-но-доминантный признак), родилась нормальная в отношении двух признаков дочь. Какова вероят­ность того, что следующий ребенок будет без ано­малий, каков пол возможен у этого ребенка?

6. В браке здоровых родителей родился сын-альбинос (аутосомно-рецессионный признак), стра­дающий гемофилией. Определите вероятные ге­нотипы родителей, а также оцените вероятность рождения второго сына здоровым?

7. Женщина, страдающая катарактой (доми-нантно-аутосомная форма), с нормальной свер­тываемостью крови выходит замуж за гемофили­ка, имеющего нормальное зрение. У них родился сын-гемофилик. Каков прогноз в отношении здо­ровья детей в этой семье?

8. Талассемия — неполностью доминантный аутосомный признак (гомозиготы почти всегда по­гибают). Дальтонизм — рецессивен, сцеплен с X-хромосомой. Дигетерозиготная женщина вступает в брак с мужчиной, страдающим легкой формой талассемии, но с нормальным зрением. Какова ве-

роятность рождения полностью здоровых детей в этой семье?

9. Гипертрихоз сцеплен с У-хромосомой, а их­тиоз сцеплен с Х-хромосомой. В семье, где мать здорова по двум признакам, а мужчина — обла­датель гипертрихоза, родился мальчик с призна­ком ихтиоза. Определите вероятность рождения здо­ровых детей.

10. В брак вступают родители с нормальной свертываемостью крови, имеющие II и III груп­пы крови. У них рождается сын-гемофилик, име­ющий I группу крови. Укажите генотипы родите­лей и генотипы детей, возможных в этой семье.

11. В предложенной табл. 10.2 по вертикали указаны генотипы и фенотипы женщин, а по горизонтали указаны только фенотипы мужчин. Таблица предполагает равновероятность возмож­ных сочетаний генотипов мужчин и женщин. Все возможные потомки мужчины (от предполагаемых браков с перечисленными женщинами) указаны в столбце под его фенотипом. Необходимо опреде­лить генотип каждого из мужчин, анализируя при­веденные соотношения фенотипов детей. Студенту необходимо выбрать правильный ответ возможно­го потомства для каждой из возможных пар и про­ставить цифры ответов (соответствующих номеру строки, где они стоят) в месте пересечения феноти­пов родителей. Например, в браке голубоглазых родителей-дальтоников все возможные дети будут голубоглазыми дальтониками (правильный ответ надо искать во втором столбце — под фенотипом мужчины, он расположен в третьей строке сверху, цифру 3 надо проставить в эталоне для ответа на пересечении указанных фенотипов родителей).

Глава 11 НАСЛЕДС ТВЕННОСТЬ И СРЕДА

Изменчивость — способность организмов при­обретать новые или утрачивать прежние при­знаки или свойства. Изменчивость обеспечивает способность организма адаптироваться и сущес­твовать в различных жизненных формах, порож­дая колоссальное многообразие живого.

Индивидуальную изменчивость легко обнару­жить у организмов любых видов, стоит лишь под­вергнуть их тщательному обследованию. В челове­ческих популяциях наблюдается изменчивость по характерным чертам лица, цвету и форме волос, пигментации кожи, телосложению, росту, весу, группам крови и т.д. На современном этапе к ос­новным видам изменчивости относят генотипическую (передаваемую по наследству) и фенотипическую (не наследственную) изменчивость.

Физическое и психическое состояние человека, его умственное здоровье зависят от взаимодейст­вия на протяжении всей его жизни особенностей, унаследованных человеком, и факторов внешней среды. Ни наследственность, ни среда не являются неизменными. Нет, не было и не будет двух совер­шенно одинаковых наборов генов (за исключени­ем пары однояйцевых близнецов), и не найдется и двух одинаковых людей, проживших жизнь в одинаковых условиях. Цель науки состоит в том, что-бы определить условия среды, в которой любой ге­нотип будет развиваться нормально. Достижение этой цели затруднено, так как не может существо­вать условий среды, одинаково оптимальных для всех типов наследственности.

11.1. Онтогенетическая изменчивость

Разновидностью фенотипической изменчивос­ти является онтогенетическая изменчивость, кото­рая связана с определенной схемой развития ор­ганизма в процессе онтогенеза, при этом генотип не претерпевает изменений, а фенотип меняется в соответствии с каждым этапом развития, благо­даря морфогенезу и дифференцировке клеток. Морфогенез — это возникновение новых структур на каждом этапе развития, определяемое генети­ческим аппаратом клеток, может осуществляться благодаря контактным и дистантным межклеточ­ным взаимодействиям, которые контролируют этот процесс. В случае нарушений морфогенеза возни­кают тератомы (уродства), в том числе и новообра­зования (см.раздел 6.4). Поскольку эти механиз­мы связаны с «включением» и «выключением» ге­нов, изменчивость этого рода называется — «па-рагеномная», «эпигенетическая», «эпигенотипичес-кая» или «эпигеномная».

Порядок изменений нарушаться не может (вы­пасть или перескочить), т.к. схема развития опреде­лена геномом. Например, один и тот же человек в разные периоды своей жизни выглядит по-разному.

Фенотипическое проявление любого признака обусловлено, в конечном счете, результатом взаи­модействия генов и средовых факторов. Существуют две формы изменчивости: дискретная и не­прерывная. При дискретной изменчивости четко вы­ражены фенотипы, а промежуточные формы от­сутствуют (например, группы крови у человека, резус-фактор).

Признаки, для которых характерна дискрет­ная изменчивость, обычно контролируются одним или двумя генами, и внешние условия мало влия­ют на их фенотипическую экспрессию. Ее иногда называют качественной изменчивостью, посколь­ку она ограничена четко выраженными призна­ками, в отличие от количественной непрерывной изменчивости. У человека примерами непрерыв­ной изменчивости могут быть линейные размеры тела, вес, колебания кровяного давления, рН кро­ви и т.д. Признаки, для которых характерна не­прерывная изменчивость, обусловлены, как прави­ло, совместным взаимодействием многих генов и факторов среды.

Генотип детерминирует любой фенотипический признак, но степень выраженности (экспрес­сия) этого гена зависит от средовых факторов. Не­прерывную фенотипическую изменчивость мож­но определить как «кумулятивный эффект» варьирующих факторов среды, воздействующих на вариабельный генотип. Что касается таких че­ловеческих качеств, как интеллект, поведение, тем­перамент, они зависят как от наследственных, так и средовых факторов. Именно эти различия со­здают фенотипическую индивидуальность у лю­дей. Согласно современным концепциям, именно взаимодействия генетической и средовой измен­чивости являются ведущими в формировании фенотипического разнообразия психологических и психофизиологических особенностей человека. Эта область исследований является пограничной меж­ду генетикой и психологией и в настоящее время обозначается как психогенетика. Исследование за­кономерностей генотип-средового взаимодействия и психологических закономерностей является пред­метом изучения психогенетики.

11.2. Модификационная изменчивость

Модификационная изменчивость отражает из­менение фенотипа под действием средовых условий, не затрагивающих генотип, но определяемых им.

Интенсивность модификационных изменений пропорциональна степени, силе и продолжитель­ности действия на организм фактора, ее вызыва­ющего.

Модифицирующие условия среды воздействуют на организм в чувствительные (критические) перио­ды развития, изменяя их течение. Отрезок времени, в течение которого можно вызвать модификацию определенного признака, называют модификационным периодом. На многие признаки можно вли­ять в течение длительного периода, а для других характерен определенный короткий чувствительный отрезок онтогенеза. Масштабы модификационной изменяемости ограничиваются обусловленной ге­нетически нормой реакции. В некоторые периоды развития модификации могут вообще не образовы­ваться. По способности развивать модификации при­знаки можно разделить на относительно стабиль­ные к среде и лабильные. Различают флуктуиру­ющую и альтернативную модификации, причем в последнем случае речь идет о сдвигах по качествен­ным признакам без переходов (см.раздел 11.3).

Фенотип индивидуума зависит в целом от гено­типа и факторов внешней среды, в которой он су­ществует. Даже в тех случаях, когда различия меж­ду признаками являются чисто генетическими, то для выявления этих признаков необходимы опре­деленные условия внешней среды, и наоборот, раз­личия, обусловленные исключительно факторами среды, касаются признаков, определяемых генети­чески. Например, у жителей высокогорья уровень гемоглобина и эритроцитов в крови значительно выше (на 30%), чем у жителей равнин. Однако спо­собность к изменению числа эритроцитов в зави­симости от парциального давления кислорода обус­ловлена генетически. В большинстве случаев раз­личия между индивидуумами определяются дву­мя группами факторов — генетическими и средовыми. Различия в росте обусловлены генетически, но они подвержены также и влиянию внешней сре­ды. Рост существенно зависит от питания, клима­тических условий и т.д. В таких случаях приходит­ся анализировать то, что Добжанский назвал «нор­мой реакции» организма, определив ее как «пол­ный спектр, весь репертуар различных путей раз­вития, которые могут выявиться у носителей дан­ного генотипа в любой среде». Наследственная ос­нова модификаций связана с генотипически обус­ловленной нормой реакции.

Норма реакции — пределы, в которых возмож­но варьирование (изменение) проявления признака данного генотипа. Иначе говоря, организм насле­дует не признак, как таковой, а способность фор­мировать определенный фенотип в конкретных условиях среды.

Для характеристики модификаций пользуют­ся статистическими показателями: среднее арифметическое, коэффициент вариации, дисперсия, а также используют графическое построение вариа­ционной кривой для характеристики варьирующе­го признака. Модификационная (вариационная) кривая — кривая, параметры которой характери­зуют количественный признак и его вариацию. За­кономерность этой кривой заключена в том, что чем меньше отдельные значения отклоняются от средней, тем чаще они встречаются, и наоборот.

Модификационный размах — широта модифи-кационных изменений признака или организма, характеризующаяся по крайним отклонениям от среднего проявления признака.

Мерой, характеризующей роль факторов на­следственности и среды в определении фенотипической вариабельности, является наследуемость. Наследуемость (Н) — обозначает ту часть общей фенотипической изменчивости, которая обусловле­на генетическими различиями (Lush, 1943). В при­менении к человеку анализ взаимодействия генети­ческих факторов и факторов внешней среды прово­дить, как это делают в популяциях животных и растений, невозможно. Наиболее адекватным яв­ляется близнецовый метод, который позволяет оце­нить относительную роль каждой группы факто­ров в возникновении различий между индивиду­умами (см.раздел 13.3).

11.3. Фенокопии и морфозы

Характер изменений, вызываемых двумя груп­пами факторов, часто бывает сходным: фактор внешней среды и аномальные гены вызывают по­рой сходные эффекты. Например, у женщин, пере­несших краснуху на ранних стадиях беременности,

часто родятся глухонемые дети или дети с врож­денной катарактой. Фенотипы этих отклонений не отличимы от соответствующих генетических анома­лий. Такие изменения относят к фенокопиям.

Фенокопия — изменение признака под влияни­ем внешних факторов в процессе его развития, зависящего от определенного генотипа, ведущего к копированию признаков, характерных для дру­гого генотипа или его отдельных элементов. Та­кие изменения вызваны факторами внешней сре­ды, однако их фенотип напоминает (копирует) про­явление наследственных синдромов. Возникшие фе-нотипические модификации не наследуются (гено­тип не изменяется). Фенотипическая идентичность эффекта мутаций и фенокопии не всегда указыва­ет на прямую связь между действием внешних усло­вий и данной мутацией, т.к. развитие признака идет через ряд связанных между собой звеньев. Конеч­ный фенотипический эффект может не зависеть от того, какое из звеньев цепи было выключено или изменено. Установлено, что возникновение феноко­пии связано с влиянием внешних условий на опреде­ленную ограниченную стадию развития (воздейст­вия до или после прохождения такой чувствитель­ной фазы не приводят к развитию фенокопии). Бо­лее того, один и тот же агент в зависимости от того, на какую фазу он действует, может копировать разные мутации, или же одна стадия реагирует на один агент, другая на другой. Для вызывания од­ной и той же фенокопии могут быть использованы разные агенты, что указывает на отсутствие связи между результатом изменения и воздействующим фактором. Относительно легко воспроизводятся сложнейшие генетические нарушения развития, тог­да как копировать признаки значительно труднее.

Это указывает на то, что легче изменить вторич­ные реакции, чем повлиять непосредственно на дей­ствие гена.

Примером проявления фенокопий могут слу­жить заболевания, приводящие к кретинизму, кото­рые могут обусловливаться наследственными и сре-довыми (в частности, отсутствием йода в рационе ребенка, независимо от его генотипа) факторами.

В подавляющем большинстве случаев моди­фикации представляют собой полезные для орга­низмов приспособления, т.к. являются основой ме­ханизмов адаптации, но в ряде случаев они не имеют приспособительного значения, представляя собой аномалии и уродства. Такие модификации называются морфозами.

Морфозы — это изменения фенотипа вследст­вие реакции организма на факторы внешней сре­ды, которым особи в нормальных условиях жизни подвергаются редко или вообще не подвергаются: обычно организм к таким воздействиям не адап­тируется. Типичные морфозы связаны с воздействи­ем различных химических веществ (хемоморфозы) или радиацией (радиоморфозы). Модификации, в отличие от морфозов, являются адаптивными ре­акциями на внешние воздействия. Модификации не нарушают нормальной жизнедеятельности ор­ганизма и отношений организма со средой.

11.4. Экспрессивность, пенетрантность

Термины «пенетрантность» и «экспрессив­ность» были предложены Тимофеевым-Ресовским в 1927 г.

Пенетрантность характеризуется частотой или

вероятностью проявления аллеля определенного гена и определяется процентом особей популяции, у которых он фенотипически проявился. Различа­ют полную (проявление признака у всех особей) и неполную (у части) пенетрантность. Количествен­но пенетрантность выражается долей особей в про­центах, у которых данный аллель проявляется. Так, например, пенетрантность врожденного вывиха бедра у человека составляет 25%, это указывает на то, что лишь у 1/4 генотипов, несущих определен­ный ген, проявляется его фенотипический эффект.

В основе неполной пенетрантности лежит вза­имодействие генетических и средовых причин. Зна­ние пенетрантности определенных аллелей необ­ходимо в медико-генетическом консультировании для определения возможного генотипа «здоровых» людей, в роду которых встречались наследствен­ные болезни. К случаям неполной пенетрантнос­ти можно отнести проявления генов, контролиру­ющих ограниченные полом и зависимые от пола признаки (см. раздел 10.4).

Экспрессивность (англ. expressivity) — степень фенотипического проявления гена, как мера силы его действия, определяемая по степени развития признака. Экспрессивность у обоих полов может быть одинаковой или различной, постоянной или варьирующей, если выраженность признака при одинаковом генотипе колеблется от особи к особи. При отсутствии изменчивости признака, контроли­руемого данным аллелем, говорят о постоянной экспрессивности (однозначная норма реакции). Например, аллели групп крови АВО у человека практически имеют постоянную экспрессивность. Другой вид экспрессивности — изменчивая или ва­риабельная. В основе лежат различные причины:

влияние условий внешней среды (модификации), генотипической среды (при взаимодействии генов).

Степень экспрессивности оценивается количес­твенно с помощью статистических показателей. В случаях крайних вариантов изменения экспрессив­ности (полное отсутствие признака) используют до­полнительную характеристику — пенетрантность. Хорея Гентингтона может служить примером не­полной пенетрантности и варьирующей экспрес­сивности проявления доминантного гена. Возраст первого появления хореи Гентингтона разнообра­зен (табл. 11.1). Известно, что у некоторых носите­лей она так и не проявится (неполная пенетрантность), кроме того, этот ген имеет варьирующую экспрессивность, так как носители заболевают в различном возрасте.