Болезни динамич мутаций

Открытие динамических мутаций, обусловленных увеличением числа тринуклеотидных повторов, показывает, что некоторые мутации изменяются при делении соматических или зародышевых клеток. Одни мутации летальны, и они не могут передаваться следующему поколению, а другие не столь опасны и сохраняются в потомстве.

Самые яркие примеры динамических мутаций - это увеличение числа тринуклеотидных повторов, которые вызывают синдром ломкой Х-хромосомы, атрофическую миотонию, болезнь Гентингтона, Х-сцепленную бульбоспинальную амиотрофию, спиноцеребеллярные дегенерации и другие заболевания. До открытия увеличения числа тринуклеотидных повторов природа антиципации (усугубления болезни в каждом последующем поколении) оставалась неясной. Оказалось, что умеренное увеличение числа тринуклеотидных повторов (возможно, с незначительными отличиями в нуклеотидной последовательности по сравнению с устойчивыми аллелями) играет роль премутации. Премутации сами по себе не вызывают явных признаков болезни, но они способствуют дальнейшему увеличению числа повторов, обусловливающих раннее начало или более тяжелую форму болезни у потомков.

Под экспансией ДНК понимают увеличение числа копий коротких повторяющихся последовательностей нуклеотидов внутри кластера при передаче генетической информации от родителей потомкам. Различают два класса этих генетических явлений.

При экспансии ДНК первого класса происходит резкое и стабильное увеличение числа копий определенных повторов (>10) на фоне полного отсутствия обратного сокращения длин их кластеров. При экспансии ДНК второго класса изменения затрагивают меньшее число повторов (<4) ="FMRl-гена (Xq27.3). Аналогичные нестабильные повторы обнаружены еще в трех ломких сайтах, причем два из них (FraXE и FraXF) расположены на очень небольшом расстоянии дистальнее FraXA. Во всех четырех случаях CGG-повторы локализованы вблизи от CpG-островков, при этом увеличение числа копий триплетов выше определенного порогового уровня сопровождается гиперметилированием всей регуляторной GC-богатой области, вследствие чего и происходит резкое снижение и полное выключение транскрипционной активности - мутации по типу "утраты функции" (loss-of-functions). Таким образом, область CGG-повторов в этих локусах можно рассматривать как своеобразный cis-действующий элемент транскрипции [ Mandel J.- L., 1994; Willems P.J., 1994 ].

Другой тип динамических мутаций описан для 6-ти различных тяжелых аутосомно-доминантных нейродегенеративных расстройств. Для всех этих заболеваний обнаружено присутствие удлиненных CAG-повторов в открытой рамке считывания (ORF). Эти повторы транслируются в протяженные полиглутаминовые треки, предположительно локализованные в ДНК-связывающих доменах соответствующих белковых продуктов. В результате белковые молекулы приобретают новые свойства, нарушающие нормальные метаболические связи. Таким образом, нестабильные CAG-повторы можно рассматривать как gain-of-function мутации. Интенсивно обсуждается также возможность участия амплификации CAG-повторов в формировании предрасположенности к таким частым расстройствам центральной нервной системы, как шизофрения и маниакально- депрессивный психоз.

Примером третьей группы болезней экспансии служит миотоническая дистрофия. При этом заболевании огромные CTG (или CAG) повторы локализованы в 3'-нетранслируемой области гена. Они также рассматриваются как факторы, нарушающие нуклеосомную организацию гена и подавляющие его транскрипцию