Правила надлежащей клинической практики 3 page

54.2. В случае возникновения опасности для жизни, здоровья пациента, участвующего в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения, исследователи обязаны проинформировать об этом руководителя медицинской организации и организацию, осуществляющую организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата. Решение о приостановлении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения принимают руководитель медицинской организации и (или) организация, осуществляющая организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата.

55. Итоговый отчет исследователя.

По завершении клинического исследования исследователь должен сообщить об этом руководителю медицинской организации. Медицинская организация на основании итогового отчета исследователя должна подготовить заключение и представить его НЭК и организации, осуществившей организацию проведения клинического исследования.

VI. Организация, осуществляющая организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата (разработчик лекарственного препарата)

56. Обеспечение качества и контроль качества.

56.1. Разработчик лекарственного препарата отвечает за внедрение и поддержание систем обеспечения и контроля качества с письменными СОП, которые имеют своей целью обеспечить проведение клинического исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом клинического исследования, настоящими Правилами и нормативными требованиями.

56.2. Разработчик лекарственного препарата отвечает за обеспечение согласия всех вовлеченных сторон на предоставление прямого доступа во все участвующие в клиническом исследовании медицинские организации, ко всем первичным данными (или) документам и отчетам в целях их мониторинга и аудита разработчиком лекарственного препарата, а также инспекции уполномоченными органами.

56.3. Контроль качества следует осуществлять на всех этапах работы с данными, чтобы обеспечить их достоверность и правильность обработки.

56.4. Договоры между разработчиком лекарственного препарата и медицинской организацией или любой другой участвующей в клиническом исследовании стороной должны быть составлены в письменной форме.

57. Контрактная исследовательская организация

57.1. К организации проведения клинических исследований лекарственного препарата разработчиком лекарственного препарата могут привлекаться юридические лица любой организационно-правовой формы при условии обеспечения соответствия этих исследований требованиям Федерального закона (далее - контрактная исследовательская организация). Разработчик лекарственного препарата может полностью или частично передать обязанности и функции, связанные с проведением клинического исследования, контрактной исследовательской организации, однако ответственность за качество и полноту полученных в ходе клинического исследования данных всегда лежит на разработчике лекарственного препарата. Контрактная исследовательская организация должна осуществлять меры по обеспечению и контролю качества.

57.2. Передача разработчиком лекарственного препарата любых связанных с клиническим исследованием обязанностей и функций контрактной исследовательской организации должна быть документально оформлена.

57.3. Все связанные с клиническим исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции разработчика лекарственного препарата.

57.4. Все, что в настоящих Правилах касается разработчика лекарственного препарата, также применимо к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции разработчика лекарственного препарата по проведению клинического исследования.

58. Разработчиком лекарственного препарата должен быть назначен персонал, обладающий соответствующей медицинской квалификацией, который должен быть всегда доступен исследователю для решения связанных с клиническим исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели могут быть привлечены внешние консультанты.

59. Дизайн исследования. Менеджмент исследования, работа с данными и ведение документации.

59.1. Разработчик лекарственного препарата обязан привлекать обладающих соответствующей квалификацией лиц на всех этапах клинического исследования - от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов.

59.2. Разработчик лекарственного препарата обязан привлекать обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании.

59.3. Разработчик лекарственного препарата может принять решение об образовании независимого комитета по мониторингу данных (НКМД) для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций разработчику лекарственного препарата о целесообразности продолжения, прекращения клинического исследования или внесения в него изменений. НКМД должен иметь письменные операционные процедуры и вести письменные записи всех своих заседаний.

59.4. При использовании электронных систем для работы с данными клинического исследования и (или) электронных систем удаленного доступа к данным разработчик лекарственного препарата должен:

а) обеспечить и документально оформить соответствие систем электронной обработки данных установленным разработчиком лекарственного препарата требованиям к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата (валидацию);

б) иметь СОП по использованию этих систем;

в) обеспечить работу систем таким образом, чтобы можно было изменять данные и при этом вносимые изменения были бы задокументированы, а ранее введенные данные не были бы удалены (имелся «документальный след»);

г) иметь систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным;

д) иметь список лиц, наделенных правом вносить изменения в данные;

е) обеспечивать резервное копирование данных;

ж) сохранять маскировку в клинических исследованиях, проводимых слепым методом (сохранять маскировку при вводе и обработке данных);

59.5. Разработчик лекарственного препарата должен обеспечить возможность сравнения исходных данных с обработанными, если в процессе обработки данные трансформируются.

59.6. Разработчик лекарственного препарата должен использовать уникальный идентификационный код пациента, позволяющий идентифицировать все данные по каждому пациенту.

59.7. Разработчик лекарственного препарата или другие владельцы данных должны хранить все относящиеся к разработчику лекарственного препарата основные документы по клиническому исследованию.

59.8. Разработчик лекарственного препарата должен хранить все относящиеся к нему основные документы по клиническому исследованию в соответствии с нормативными требованиями стран, в которых препарат одобрен и (или) в которые разработчик лекарственного препарата собирается обратиться за одобрением.

59.9. Если разработчик лекарственного препарата прекращает клиническую разработку исследуемого препарата (по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам), он должен хранить все относящиеся к разработчику лекарственного препарата основные документы по клиническому исследованию в течение не менее двух лет с момента официального прекращения разработки или в соответствии с нормативными требованиями.

59.10. Если разработчик лекарственного препарата прекращает клиническую разработку лекарственного средства, он должен сообщить об этом всем участвующим в клиническом исследовании исследователям и медицинским организациям.

59.11. Любая передача прав собственности на данные о лекарственном препарате должна быть доведена до сведения уполномоченных органов в соответствии с нормативными требованиями.

60. Выбор исследователя и (или) медицинской организации.

60.1. Разработчик лекарственного препарата несет ответственность за выбор исследователей и медицинских организаций. Если в многоцентровых клинических исследованиях необходимо организовать координационный комитет и (или) выбрать координаторов из числа исследователей, то это является обязанностью разработчика лекарственного препарата.

60.2. До подписания договора с медицинской организацией на проведение клинического исследования разработчик лекарственного препарата должен предоставить исследователю и медицинской организации протокол клинического исследования и брошюру исследователя в текущей редакции и дать исследователю и медицинской организации достаточное время для ознакомления с протоколом клинического исследования и предоставленной информацией.

60.3. Разработчик лекарственного препарата должен получить согласие исследователя, руководства медицинской организации и ее НЭК (локального этического комитета):

а) проводить клиническое исследование в соответствии с настоящими Правилами и нормативными требованиями, а также с протоколом клинического исследования, одобренным СЭ и уполномоченным органом в рамках процедуры получения разрешения на проведение клинического исследования;

б) соблюдать процедуры регистрации и представления данных;

в) на проведение мониторинга, аудита и инспекций;

г) хранить основные документы, связанные с клиническим исследованием, до тех пор, пока разработчик лекарственного препарата не сообщит исследователю и медицинской организации, что эти документы больше не требуются.

Разработчик лекарственного препарата, исследователь и медицинская организация должны подписать протокол клинического исследования или иной документ, подтверждающий это согласие.

61. До начала клинического исследования разработчик лекарственного препарата должен установить и распределить все связанные с клиническим исследованием обязанности и функции.

62. Компенсации пациентам, здоровым добровольцам и исследователям.

62.1. Разработчик лекарственного препарата обязан в качестве страхователя страховать риск причинения вреда жизни, здоровью пациента в результате проведения клинического исследования лекарственного препарата за свой счет путем заключения договора обязательного страхования. Условия договора страхования, размер и порядок страховой выплаты определяется действующим законодательством.

62.2. Правила и стандартные операционные процедуры разработчика лекарственного препарата должны предусматривать возмещение расходов на лечение пациентов в случае причинения вреда их здоровью в результате их участия в клиническом исследовании в соответствии с требованиями действующего законодательства.

62.3. Если субъекты клинического исследования получают компенсацию, порядок и способ компенсации должны соответствовать нормативным требованиям.

63. Финансирование клинического исследования.

63.1. Финансовые аспекты клинического исследования должны быть документально оформлены в виде договора о проведении клинического исследования лекарственного препарата, заключаемым между организацией, получившей разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти и медицинской организацией, осуществляющей проведение такого исследования.

63.2. Договор о проведении клинического исследования лекарственного препарата должен содержать:

1) условия и сроки проведения данного исследования;

2) определение общей стоимости программы данного исследования с указанием суммы, предназначающейся для выплат исследователям, соисследователям;

3) определение формы представления результатов данного исследования в уполномоченного федерального органа исполнительной власти.

64. Разработчик лекарственного препарата до начала клинического исследования должен получить разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на проведение клинического исследования лекарственного препарата.

65. Подтверждение рассмотрения документов клинического исследования НЭК, СЭ.

65.1. Разработчик лекарственного средства должен получить от исследователя/медицинской организации:

а) наименование и адрес НЭК медицинской организации;

б) подтверждение от НЭК того, что он организован и действует согласно настоящих Правил и соответствующим нормативным требованиям;

в) документально оформленное одобрение НЭК.

65.2. Если НЭК обусловливает выдачу своего утверждения/одобрения внесением изменений в какие-либо аспекты исследования, например в протокол клинического исследования, информационный листок пациента или любые иные предоставляемые пациентам письменные материалы и/или другие процедуры, разработчик лекарственного средства должен получить от исследователя, организации копии всех измененных документов и дату полученного утверждения, одобрения НЭК, а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного утверждения, одобрения.

66. Информация об исследуемых лекарственных препаратах.

66.1. Разработчик лекарственного препарата должен располагать достаточным объемом полученных в доклинических и (или) клинических исследованиях данных по безопасности и эффективности, обосновывающих применение исследуемого лекарственного препарата с использованием соответствующих путей введения и доз при соответствующей длительности и в соответствующей популяции.

66.2. Разработчик лекарственного препарата должен обновлять брошюру исследователя по мере получения новой существенной информации, влияющей на эффективность и безопасность исследуемых лекарственных препаратов, касающейся клинического исследования.

67. Производство, упаковка, маркировка и кодирование исследуемых препаратов.

67.1. Разработчик лекарственного препарата должен обеспечить, чтобы исследуемые препараты (включая, в соответствующих случаях, препараты сравнения и плацебо) имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных препаратов, были произведены в соответствии с лицензией на производство лекарственных средств и согласно правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств, в соответствующих случаях, закодированы и маркированы таким образом, чтобы обеспечить защиту маскировки. Кроме того, на первичную упаковку и вторичную (потребительскую) упаковку лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, должна наноситься надпись: «Для клинических исследований».

67.2. Разработчик лекарственного препарата должен определить для исследуемых препаратов температуру хранения, условия хранения (например, в защищенном от света месте), срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения препарата. Разработчик лекарственного препарата должен информировать об этих требованиях все вовлеченные стороны (например, мониторов, исследователей, провизоров, лиц, ответственных за хранение).

67.3. Исследуемые препараты должны быть упакованы так, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении.

67.4. Для клинических исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого препарата должна включать в себя механизм, позволяющий, в экстренных случаях, быстро идентифицировать препарат, но, в то же время, не допускающий возможности незаметно раскрыть код.

67.5. Если лекарственная форма исследуемого препарата или препарата сравнения была существенно изменена в ходе клинических исследований, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях должны быть получены результаты соответствующих дополнительных исследований данной лекарственной формы препарата (например, стабильности, растворимости, биодоступности), необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармакокинетический профиль препарата, его безопасность и эффективность. В таком случае разработчик лекарственного препарата должен обеспечить внесение изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата в установленном порядке.

68. Поставка лекарственных препаратов клинического исследования и правила обращения с ними.

68.1. Разработчик лекарственного препарата отвечает за поставку исследователю/медицинской организации исследуемого препарата.

68.2. Разработчик лекарственного препарата не должен поставлять исследуемый лекарственный препарат исследователю/ медицинской организации до тех пор, пока не получит всю требуемую в соответствии с законодательством документацию.

68.3. Письменные стандартные операционные процедуры разработчика лекарственных препаратов должны включать в себя инструкции для исследователя и медицинской организации по правилам хранения исследуемого препарата и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры должны описывать безопасное получение исследуемого препарата, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого препарата у пациентов и возврат его разработчику лекарственного препарата (либо иное распоряжение неиспользованным препаратом, если это санкционировано разработчиком лекарственного препарата и соответствует требованиям действующего законодательства).

68.4. Разработчик лекарственного препарата должен:

а) обеспечивать своевременную поставку исследуемых лекарственных препаратов исследователям, медицинским организациям;

б) документировать поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение (либо иное распоряжение) исследуемых лекарственных препаратов;

в) иметь систему возврата исследуемого лекарственных препарата и документирования подобного изъятия (например, отзыва бракованного лекарственных препарата, возврата лекарственных препарата после окончания клинического исследования или по истечении срока годности);

г) иметь систему уничтожения (либо иного распоряжения) неиспользованных исследуемых лекарственных препаратов и документирования подобного уничтожения (либо иного распоряжения).

68.5. Разработчик лекарственного препарата должен:

а) принять меры по обеспечению стабильности исследуемых лекарственных препаратов на протяжении всего периода использования;

б) иметь достаточное количество используемого в клинических исследованиях исследуемого лекарственных препарата, чтобы подтвердить, в случае необходимости, его соответствие спецификациям, а также вести учет анализов и характеристик образцов лекарственных препарата из партии (серии). В зависимости от стабильности образцы должны быть сохранены либо до окончания анализа данных по клиническому исследованию, либо в течение срока, определенного соответствующими нормативными требованиями, исходя из того, какой период является более длительным.

69. Доступ к записям.

69.1. Разработчик лекарственного препарата должен предусмотреть в протоколе клинического исследования или ином письменном соглашении обязанность исследователя и медицинской организации обеспечить прямой доступ к первичным данным и документации для целей мониторинга, аудита, а также контрольно-надзорных мероприятий уполномоченных органов.

69.2. Разработчик лекарственного препарата должен убедиться в том, что каждый пациент дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, а также контрольно-надзорных мероприятий уполномоченных органов.

70. Информация, относящаяся к безопасности.

70.1. Разработчик лекарственного препарата отвечает за постоянную оценку безопасности исследуемых лекарственных препаратов.

70.2. Разработчик лекарственного препарата должен незамедлительно уведомить всех занятых в клиническом исследовании исследователей и медицинские организации, а также уполномоченные органы о полученных данных, которые могут неблагоприятно отразиться на безопасности пациентов, повлиять на проведение клинического исследования.

70.3. Сообщения о нежелательных реакциях.

70.3.1. Разработчик лекарственного препарата должен в возможно более короткий срок сообщать всем участвующим в клиническом исследовании исследователям и медицинским организациям, а также уполномоченным органам обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными.

70.3.2. Такие экспресс-отчеты должны соответствовать требованиям и правилам, установленным уполномоченным федеральным органом исполнительной власти для осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения.

70.3.3. Разработчик лекарственного препарата должен представлять на рассмотрение уполномоченным органам все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии с требованиями действующего законодательства.

71. Мониторинг клинического исследования.

71.1. Целью мониторинга клинического исследования является проверка того, что:

а) права и благополучие пациентов защищены;

б) представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией;

в) клиническое исследование проводится в соответствии с утвержденной текущей версией протокола клинических исследований и изменений к нему, требованиями настоящих Правил и требованиями действующего законодательства.

71.2. Объем и содержание мониторинга.

Разработчик лекарственного препарата должен обеспечить надлежащий мониторинг клинических исследований. Разработчик лекарственного препарата должен определить необходимые объем и содержание мониторинга исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров клинического исследования. По общему правилу, с целью мониторинга требуется посещать медицинские организации до, во время и после окончания клинического исследования. Статистически определяемые контрольные выборки могут служить приемлемым методом для отбора проверяемых данных.

71.3. Мониторы клинического исследования.

71.3.1. Мониторы выбираются и назначаются разработчиком лекарственного препарата.

71.3.2. Мониторы должны иметь соответствующую подготовку, а также обладать научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга клинического исследования. Квалификация мониторов должна быть подтверждена документально.

71.3.3. Мониторы должны детально знать исследуемые препараты, протокол клинического исследования, письменную форму информационного листка пациента и все другие предоставляемые пациентам письменные материалы, СОП разработчика лекарственного препарата, требованиями настоящих Правил и требования действующего законодательства.

71.3.4. Монитор, в соответствии с требованиями разработчика лекарственного средства, должен обеспечить надлежащее проведение и документальное оформление клинического исследования. С этой целью монитор, когда уместно и необходимо с учетом конкретного клинического исследования, и медицинская организация, выполняет нижеперечисленные действия:

а) обеспечивает взаимодействие между разработчиком лекарственного препарата и исследователем;

б) проверяет и контролирует соответствие квалификации исследователя и ресурсов медицинской организации, а также достаточность для безопасного и надлежащего проведения клинического исследования имеющихся людских и материальных ресурсов, включая лаборатории, оборудование и персонал;

в) в отношении исследуемых препаратов монитор проверяет следующее:

1) сроки и условия хранения приемлемы и количество достаточно до конца клинического исследования;

2) исследуемые препараты получают только те пациенты, которым они назначены, и в дозах, установленных протоколом клинического исследования;

3) пациентам предоставлены необходимые инструкции по правильному применению исследуемых препаратов, обращению с ними, их хранению и возврату;

4) получение, применение и возврат исследуемых препаратов в медицинской организации должным образом контролируют и оформляют документально;

5) уничтожение (либо иное распоряжение) неиспользованных исследуемых препаратов в медицинской организации осуществляют в соответствии с нормативными требованиями и по согласованию с разработчиком лекарственного препарата.

г) проверяет соблюдение исследователем утвержденного протокола клинических исследований и всех изменений к нему, согласованных уполномоченным органом, если таковые имеются;

д) проверяет, чтобы письменное информированное согласие каждого пациента было получено до начала участия в клиническом исследовании;

е) обеспечивает наличие у исследователя текущей редакции брошюры исследователя, всех других документов и материалов, необходимых для проведения клинического исследования надлежащим образом и в соответствии с требованиями действующего законодательства;

ж) обеспечивает то, чтобы исследователь и его сотрудники, занятые в клиническом исследовании, были достаточно информированы о клиническом исследовании;

з) проверяет, что исследователь и его сотрудники, занятые в клиническом исследовании, выполняют связанные с клиническим исследованием обязанности в соответствии с договором между разработчиком лекарственного препарата и медицинской организацией и не передают выполнение своих функций неуполномоченным лицам;

и) проверяет соблюдение исследователем критериев отбора при включении пациентов в клинические исследования.

к) сообщает о скорости набора пациентов в клиническое исследование.

л) проверяет правильность, полноту и своевременность регистрации данных в первичных и других относящихся к клиническому исследованию документах, а также порядок их ведения;

м) проверяет, что исследователь представляет все требуемые отчеты, уведомления, запросы и подобные документы, и что они являются правильными, полными, своевременными, разборчивыми, датированы и идентифицируют клиническое исследование.

н) проверяет правильность и полноту данных в индивидуальной регистрационной карте, первичных документах и других относящихся к клиническому исследованию записях путем сопоставления их между собой. Для этого монитор должен проверить следующее:

1) правильность внесения требуемых протоколом клинического исследования данных в ИРК и их соответствие данным в первичной документации;

2) любые изменения дозы и (или) терапии четко документально оформляются для каждого пациента, участвующего в клиническом исследовании;

3) нежелательные явления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в индивидуальной регистрационной карте в соответствии с протоколом клинического исследования;

4) пропущенные пациентом визиты, не проведённые анализы и невыполненные обследования ясно отражены в индивидуальной регистрационной карте как таковые;

5) все случаи исключения и выбывания пациентов из клинического исследования зарегистрированы и объяснены в индивидуальной регистрационной карте.

о) сообщает исследователю о любых допущенных в индивидуальной регистрационной карте ошибках, пропусках и неразборчивых записях. Монитор должен проследить за тем, чтобы соответствующие исправления, добавления или вычеркивания были сделаны, датированы, объяснены (если необходимо) и подписаны самим исследователем либо уполномоченным на подписание за него изменений в индивидуальной регистрационной карте членом исследовательского коллектива. Данные полномочия должны быть закреплены документально.

п) проверяет соблюдение сроков сообщения о нежелательных явлениях, определенных настоящими Правилами, протоколом клинического исследования, разработчиком лекарственного препарата и требованиями действующего законодательства.

р) проверяет ведение исследователем основных документов.

с) сообщает исследователю об отклонениях от протокола клинического исследования, СОП, настоящих правил и от требований действующего законодательства, а также предпринимает необходимые действия с целью предотвратить повторение подобных отклонений.

71.4. Монитор должен соблюдать письменные СОП разработчика лекарственного препарата, а также процедуры, специально определенные разработчиком лекарственного препарата для мониторинга конкретного клинического исследования.

71.4.1. Отчет монитора.

а) письменный отчет представляется монитором разработчику лекарственного препарата после каждого визита в медицинскую организацию;

6) отчеты должны включать в себя дату, наименование медицинской организации, имя монитора, имя исследователя.

в) отчеты должны содержать краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о существенных данных и (или) фактах, отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых либо планируемых и(или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола клинического исследования, настоящих Правил и нормативных требований.

г) проверка разработчиком лекарственного препарата отчета и последующие действия по нему должны быть документально оформлены уполномоченным представителем разработчика лекарственного препарата.

72. Аудит клинического исследования.

72.1. Целью аудита разработчика лекарственного препарата, проводимого отдельно и независимо от рутинных функций по мониторингу и контролю качества, является оценка соответствия проводимого клинического исследования протоколу клинического исследования, СОП, настоящим Правилам и требованиям действующего законодательства.

72.2. Для проведения аудита разработчик лекарственного препарата должен назначить лиц, независимых от клинических исследований и обладающих достаточной квалификацией (подготовкой и опытом), для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора должна быть подтверждена документально.