Химические факторы

а) Тератогенное действие лекарственных препаратов. Тератогенность препаратов зависит от химического строения, способности проникать через плацентарный барьер, от дозы, способа введения и др. факторов.

Доказано тератогенное действие транквилизаторов (талидомида и диазепама).

Талидомид был первым препаратом, тератогенный эффект которого был описан. Он широко использовался в Западной Европе и Японии в период с 1958 по 1962 г.г. как седативное средство при лечении токсикозов у беременных. В 1961 г. W. Bride впервые установил, что прием талидомида в период с 20 по 35 день после оплодотворения (34-50 день беременности) приводит к талидомидной эмбриопатии. Для талидомидной эмбриопатии типична фокомелия – аплазия или гипоплазия длинных костей конечностей, в результате чего конечность напоминает плавник тюленя. Наблюдаются также другие пороки конечностей, пороки уха, глаз, сердечно-сосудистой системы, почек, желудочно-кишечного тракта. За короткий период родилось более 10000 детей с талидомидной эмбриопатией.

В настоящее время показана эффективность талидомида при лечении ВИЧ- инфекции, лепры, опухолей, поэтому следует помнить о его тератогенном эффекте.

Тератогенный эффект талидомида имеет видовую специфичность - он действует по-разному на лабораторных животных и человека. Так, у мышей и крыс токсическое действие не выявляется даже при действии в дозах более 4000 мг/кг. У человека и мартышек талидомид вызывал тератогенный эффект даже в тех случаях, когда применялось однократно в дозах более 0,5 - 1,0 мг/кг.

Диазепам, по данным финских и норвежских исследователей увеличивает частоту рождения детей с расщелиной губы и неба.

Противосудорожные препараты (вальпроат натрия, триметин, фенитоин, фенобарбитал, корбамазепин), которые используются для лечения эпилепсии. Они вызывают эмбриопатии: расщелины губы и неба, пороки сердца, гипоплазию терминальных фаланг. Некоторые антиконвульсанты вызывают образование спинномозговой грыжи, задержку психомоторного развития.

Тератогенный эффект обусловлен снижением содержания фолиевой кислоты в крови беременных, принимавших противосудорожные препараты. Фолиевая кислота принимает активное участие в синтезе нуклеиновых кислот и нуклеотидов. Беременным, принимающим антиконвульсанты, необходимо назначить фолиевую кислоту и контролировать возможные пороки развития (УЗИ диагностика, определение АФП).

Антикоагулянты. Тератогенным действием обладает варфарин. В случае приема его в первом триместре беременности возникает гипоплазия носа, стеноз хоан, гипоплазия зрительных нервов, очаговую хондродисплазия и задержка развития.

Противоопухолевые алкинирующие средства (эмбихин, миелосан, милеран, эндоксан) взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и ферментами, нарушают редупликацию ДНК и биосинтез белка, оказывают цитостатический эффект на опухоли. Они также подавляют размножение клеток эмбриона. При использовании их в I триместре беременности у детей развиваются расщелины неба, аномалии глаз, печени и почек, паховые грыжи, пороки головного мозга. Дети отстают в психомоторном развитии.

Описан тератогенный эффект и других противоопухолевых препаратов – антиметаболитов (аминоптерин, метиламиноптерин), антимитотических средств (колхицин, актиномицинн и др.). Они обладают также мутагенными свойствами.

Антибиотики. Тетрациклин накапливается в ткани зубов, нарушает окраску и вызывает гипоплазию эмали. Поражаются не только молочные, но и постоянные зубы. Если тетрациклин используется в первом триместре беременности, может возникнуть катаракта и дефекты верхних конечностей.

Витамины. Синтетический аналог витамина А (изотретиноин, или аккутан) используется в косметичеких кремах для лечения угрей (акне). Большие дозы препарата приводят к порокам мозга (гидро- и микроцефалии, гипоплазия или аплазия червя мозжечка), микрофтальмии, микротии, анотии, атрезии наружного слухового прохода, реже порокам сердца и сосудов. Тератогенный эффект дает и сам витамин А в больших дозах.

Из гормональных препаратов следует рассмотреть тератогенное действие тиреоидных и противотиреоидных препаратов, половых гормонов.

Тиреоидные и антитиреоидные препараты вызывают задержку развития. У детей может быть как гипо - так и гипертиреодизм.

Синтетические аналоги андрогенов приводят к маскулинизации плодов женского пола от гипертрофии клитора до псевдогермафродитизма.

Эстроген диэтилстильбэстрол индуцирует аденоматоз влагалища и эктопию шейки матки у девочек, у мальчиков – гипоплазию наружных половых органов, варикоцеле и др.

Половые стероиды входят в состав многих оральных контрацептивов. Женщины могут их принимать, ничего не зная о беременности. В первую очередь это касается прогестогенов (синтетических аналогов желтого тела) и их комбинаций с эстрогенами. Установлено, что употребление в первые 4 мес беременности прогестогенов, особенно медроксипрогестерона, и их комбинаций с эстрогенами в 6 раз увеличивает частоту рождения детей с пороками сердечно-сосудистой системы.

Тератогенный эффект описан у препаратов, которые используются в анестезиологической практике. У женщин - работников анестезиологической службы чаще встречаются спонтанные аборты, в 1,5-2 раза чаще встречаются пороки развития у детей (пороки сердечно-сосудистой, костно-мышечной систем, ЦНС) чем у медиков других специальностей.

Более высокая частота спонтанных абортов и пороков отмечена и у женщин, мужья которых работали в операционных блоках (правда, меньше чем у непосредственно работающих). Это дает основание считать, что комплекс вредностей операционных блоков оказывает как тератогенный, так и мутагенный эффект.

б) Химические вещества, применяемые в быту, промышленности, сельском хозяйстве. Наибольшее значение имеют прием алкоголя, наркотиков беременными, курение.

Алкоголь. Алкогольная эмбриофетопатия развивается в случае хронического употребления беременными алкоголя. Наблюдается корреляция между количеством потребляемого алкоголя и степенью поражения плода. Однако, безопасной доли алкоголя, которую можно применять в период беременности, не существует. Для алкогольной эмбриофетопатии характерна врожденная гипоплазия и постнатальный дефицит роста и массы тела, умеренно выраженная микроцефалия, короткие и узкие глазные щели, эпикант, узкий скошенный лоб, длинный фильтр, гипоплазия нижней челюсти и др. Из неврологических нарушений отмечают гиперрефлексию, тремор, изменение мышечного тонуса. Дети отстают в психомоторном развитии, у старших умственная отсталость, наблюдаются психопатические поведенческие реакции. Из пороков других систем описаны пороки сердца, мочеполовой системы, тугоподвижность суставов и др.

Развитие пороков связано со снижением в тканях эмбриона и плода фолиевой кислоты, которая развивается под воздействием неполных продуктов метаболизма этанола – ацетальдегида и др. Ацетальдегид легко проходит через плацентарный барьер и долго циркулирует у плода, т.к. активность фермента ацетальдегиддегидрогеназы у плода составляет всего 10% от нормы для взрослых.

Наркотики. Употребление беременными наркотиков приводит к отставанию внутриутробного развития, преждевременным родам, ягодичному предлежанию и токсемии. У 65-75% новорожденных развивается синдром «отмены», что может привести к летальному исходу.

Кокаин. Использование кокаина в период беременности ассоциируется с отслойкой плаценты и повреждением сосудов головного мозга у плода.

Органические растворители (такие как толуен) при ингаляции повреждают головной мозг.

Курение. При курении развивается пренатальная гипоплазия. Ее объясняют прямым воздействием никотина на сосуды матки, а также повышением концентрации карбоксигемоглобина в крови матери. Чаще наблюдается акушерская патология – разрывы плодных оболочек, преждевременная отслойка плаценты.

Химические вещества, применяемые в промышленности и сельском хозяйстве. Многие химические вещества, применяемые в промышленности, обладают эмбриотоксическим действием: бензин, бензол, фенолы, диметилдиоксан, хлоропрен, формальдегид, нитросоединения фурана, окись азота, многие ядохимикаты, свинец, пары ртути и др. Практически все вещества в эксперименте приводят к развитию врожденных пороков развития у млекопитающих. У человека чаще наблюдается самопроизвольные аборты, внутриутробная гибель плода.

В Японии в 1977 г. описано рождение детей с болезнью Минамата, проявляющейся микроцефалией, атрофией коры головного мозга и\или гидроцефалией. Источником отравления оказались употребляемые в пищу рыба и моллюски, которые обитали в водах залива, загрязненных солями ртути.

в) Гипоксия является важным тератогенным фактором. В предимплантационном периоде она приводит к гибели части потомков. Гипоксия в собственно эмбриональном периоде тормозит плацентацию, развитие зародыша и в ряде случаев приводит к развитию ВПР и гибели плода. При хронической гипоксии задерживается развитие, возникает пренатальная гипоплазия, иногда – умеренная гидроцефалия.

Гипоксия является следствием декомпенсированных пороков сердца, анемии, маточных кровотечений, хронических заболеваний органов дыхания и др. заболеваний у беременных.

г) Неполноценное питание – значение имеют дефицит микроэлементов (цинка, меди, марганца).

Цинкдефицитная эмбриофитопатия развивается при низком содержании цинка в пище (безмясная диета), связывание цинка салицилатами, нарушение адсорбции цинка при хронических колитах. При снижении содержания цинка в сыворотке крови матери ниже 1,3 мкмоль/л в 13-18% случаев наступает цинкдефицитная эмбриопатия. Она проявляется гидроцефалией, микро - и анофтальмией, расщелиной неба, искривлением позвоночника, грыжами разной локализации, пороками сердца. У женщин дефицит цинка проявляется акродермитом, снижением обоняния и слуховых восприятий, диареей, преждевременными родами, слабой родовой деятельностью, атоническими кровотечениями.

Тератогенный эффект дефицита цинка связывают с торможением активности цинкозависимых ферментов синтеза ДНК (ДНК полимеразы, тимидинкиназы), в результате чего нарушается метаболизм нуклеиновых кислот, клеточный цикл, тормозится дробление.

Биологические тератогены – вирусы, некоторые бактерии, микоплазмы, простейшие. Многие инфекционные агенты проходят через плаценту, инфицирование которой и вызывают. Наибольшее значение имеют возбудители заболеваний объединенных общим названием TORCH – инфекции. Акроним TORCH происходит от первых букв следующих слов:

1. Toxoplasma (T) – влияет на развитие плода и особенно ЦНС.

2. Other (O) – другие возбудители (вирусы гриппа, коксаки, кори, ВИЧ- инфекции, гепатита А и В, энтеровирусные инфекции, ветряная оспа, бледная трепонема – возбудитель сифилиса, микоплазмы и др.). Нарушают развитие головного мозга и скелета.

3. Rubella (R) – краснуха, поражает ЦНС, органы зрения, слуха, сердце.

4. Cytomegalovirus (C) – развивается микроцефалия, внутримозговые кальцификаты, микрофтальмия, поражение органа слуха, отставание в психомоторном развитии.

5. Herpes (H) – вирус простого герпеса I и II – вызывает поражение ЦНС.

Инфекционные агенты влияют непосредственно на плод и могут вызывать его гибель, задержку внутриутробного развития, врожденные пороки, отставание в умственном развитии. Действием внутриутробных инфекций обусловлено примерно 4-9% случаев умственной отсталости у детей, приводящей к инвалидизации.

Тяжесть клинических проявлений внутриутробных инфекций в большей мере зависит от того, в каком сроке произошло заражение. Если заражение происходит в первые 8 недель после оплодотворения, то нередко формируются грубые по­роки развития плода, несовместимые с жизнью, и беременность заканчивается самопроизвольным выкидышем. При инфицировании после 8—12 нед гестации плод чаше всего выживает, однако до момента рождения в его организме происходят свя­занные с внутриутробной инфекцией изменения, которые могут стать причиной мертворождения, тяжелого заболевания или смерти в неонатальном периоде. Воспалительные изменения органов могут привести к формированию пороков. При возникновении инфекции во второй половине беременности в неонатальном периоде могут выявляться как признаки генерализованной инфекции, так и воспалительные изменения в от­дельных органах (гепатит, миокардит, менингит, менингоэнцефалит, хориоретинит и др.)

Наиболее типичными симптомами внутриут­робной инфекции, выявляемыми в раннем неонатальном периоде, являются:

1. Гиперплазия или гипотрофия новорожденного;

2. Петехии или экхимозы;

3. Гепатоспленомегалия;

4. Желтуха;

5. Хореоретиниты;

6. Анемия, тромбоцитопиния;

7. Поражение скелета.

Совокупность данных клинических симптомов встречается при внутриутробных инфекциях различной этиологии. В англоязычной литературе для обозначения клинических проявлений внутриутробной инфекции используется термин "TORCH-синдром".

У плода развитие иммунной системы начинается в первом триместре беременности. Любые внутриутробные инфекции вызывают повышение образования IgM. Определение уровня IgM в пуповинной крови может быть ценным скринирующим тестом. Если уровень IgM выше 20 мг/мл, можно думать о внутриутробной инфекции.