В. Вакуолизация нейтрофилов

(«простреленные» нейтрофилы)

190. Определение понятия «лейкозы» и их классификация.

Лейкозы - это группа опухолей, развивающихся в результате злокачественной трансформации гемопоэтических клеток. Пролиферация лейкозных клеток происходит прежде всего в костном мозге и лимфоидной ткани, где они угнетают нормальный гемопоэз и иммунитет. Далее лейкозные клетки поступают в кровь и инфильтрируют другие органы и ткани.

Лейкоз - это системное заболевание крови, характеризующееся безудержной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов, без их созревания, и метаплазией кроветворной ткани.

По течению процесса различают острую и хроническую форму лейкозов. Вначале в основе этой классификации лежала длительность процесса: острые лейкозы отличались быстрым, иногда молниеносным течением и гораздо скорее, чем хронические, заканчивались летальным исходом. Однако современная терапия лейкозов приводит к тому, что нередко леченый острый лейкоз течет гораздо дольше, нежели хронический, терапия которого гораздо сложнее и менее эффективна. В связи с этим указанная выше основа этой классификации потеряла смысл и в настоящее время различие между острыми и хроническими формами лейкозов осуществляют по следующим признакам:

1. Для острого лейкоза характерен разрыв между самыми молодыми и зрелыми элементами белой крови. Так, например, при остром миелоидном лейкозе в периферической крови определяются миелобласты, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы, а промиелоциты и миелоциты (или одна из этих форм) отсутствуют, в то время как при хроническом миелолейкозе наблюдается полный спектр миелоидного ряда. При остром недифференцированноклеточном лейкозе, кроме недифференцированных клеток - предшественников любого клеточного элемента крови, в мазке могут определяться только зрелые нейтрофильные сегментоядерные лейкоциты. При oстром лимфолейкозе в периферической крови наблюдаются лимфобласты и зрелые лимфоциты, а характерные для хронического лимфолейкоза пролимфоциты отсутствуют.

Причина этого явления заключается в следующем. В нормальном организме функционирует костномозговой барьер, препятствующий выходу незрелых элементов из костного мозга в кровь. Поскольку начало острого лейкоза протекает довольно бурно, этот барьер не успевает в достаточной степени нарушиться, а в дальнейшем на фоне терапии повышения его проницаемости не происходит. При хроническом лейкозе нарушение проницаемости костномозгового барьера происходит (и дело здесь, конечно, не во временном факторе. Однако можно высказать следующее предположение. Длительность течения лейкоза, как правило, отсчитывается от дня обращения больного к врачу, то есть от момента появления первых выраженных симптомов заболевания. В то же время известно, что для многих лейкозов характерен достаточно длительный скрытый период течения заболевания (что нередко обнаруживается при диспансерном обследовании). Возможно, этот латентный период более короток при острых лейкозах, чем при хронических. В этом случае будет играть роль временной фактор.

При хроническом лейкозе нарушение проницаемости костномозгового барьера происходит из-за принципиально различных механизмах развития двух данных форм лейкозов), и в крови появляются незрелые элементы. Этот разрыв между самыми молодыми и зрелыми элементами называется hiatus leucemicus (лейкемическое зияние).

Поскольку нелеченый острый лейкоз протекает гораздо более стремительно, нежели нелеченый хронический, то лейкемическое зияние, то есть пустое (белое) место в гемограмме. являлось (в период отсутствия эффективной терапии; крайне неблагоприятным прогностическим признаком, оно получило, хотя и не научное, но весьма образное название: «белые ворота в черное царство смерти».

2. При остром лейкозе анемия является менее выраженной.

3. Для острого лейкоза, как правило, характерно меньшее увеличение общего количества лейкоцитов, нежели для хронического.

По количеству лейкоцитов в периферической крови различают следующие формы лейкозов:

1. Лейкопеническая, протекающая со сниженным по сравнению с нормой количеством лейкоцитов (менее 4000 клеток в единице объема крови).

2. Алейкемическая, при которой количество лейкоцитов находится в пределах 4000 - 9000.

3. Сублейкемическая - количество лейкоцитов от 10000 до 50 000 в одном кубическом миллиметре.

4. Лейкемическая, при которой количество лейкоцитов в единице объема крови превышает 50 000.

По картине крови, а точнее, - по главному элементу этой картины, проводится следующая классификация.

Рассмотрим картину крови при различных формах лейкозов.

Острый недифференцированноклеточный лейкоз. Основным патологическим элементом крови при этой форме лейкоза является клетка одного из первых четырех классов современной схемы кроветворения. Клетки этих классов можно отличить друг от друга лишь с помощью сложных цитохимических реакций, а морфологически они выглядят практически одинаково: средней величины с нежно голубой протоплазмой, крупным, округлым ядром бледно фиолетового цвета, содержащим два-три ядрышка.*****57 Для этого лейкоза обычно характерна лейкемическая форма, наличествует hiatus leucemicus, как правило, с полным отсутствием промежуточных форм. Не леченый лейкоз этого типа протекает очень быстро: от момента постановки гематологического диагноза до летального исхода проходит от двух-трех недель до двух-трех месяцев. Современные методы терапии позволяют затянуть заболевания на годы. Острый недифференцированноклеточный лейкоз составляет до 50% всех случаев лейкозов. Эта форма лейкоза особенно часто встречается в детском возрасте. От других видов лейкозов недифференцированноклеточный отличается также тем, что он несравнимо лучше поддается терапии цитостатиками и кортикоидами.

Острый лимфолейкоз (острый лимфаденоз). Это заболевание некоторые авторы не выделяют в самостоятельную нозологическую форму, считая, что даже тонкими цитохимическими методами не всегда возможно отличить этот лейкоз от недифференцированноклеточного. Однако в большинстве классификаций эта форма лейкоза находит свое место. Основной патологической клеткой в данном случае является лимфобласт, весьма сходный с клетками начальных классов схемы кроветворения. Характерными особенностями лимфобласта, по величине соответствующего зрелому лимфоциту, является темное ядро, окруженное узким кольцом голубой цитоплазмы, в которой нередко встречаются глыбки PAS-позитивного материала. Дифференциально-диагностическим подтверждением того, что в данном случае имеет место именно острый лимфаденоз является наличие в мазке так называемых клеток Клейн-Гумпрехта-Боткина, которые представляют собой разрушенные при фиксации лимфобласты. По течению эта форма лейкоза практически не отличается от недифференцированноклеточного.

Хронический лимфолейкоз (хронический лимфаденоз) составляет до 25% всех форм лейкозов. Этот лейкоз, как правило, поражает людей зрелого и пожилого возраста (с пиком на шестом десятилетии жизни) и в 2-3 раза чаще встречается у мужчин, нежели у женщин. В начале заболевания он сублейкемичен (до 15 000 лейкоцитов в единице объема крови), а далее количество лейкоцитов значительно нарастает, достигая 250 000 в кубическом миллиметре и более. Как правило, сопровождается выраженной анемией. Тромбоцитопения наблюдается крайне редко. Дифференциально-диагностическим признаком является резчайшее повышение содержания в крови лимфоцитов - до 99% от всего числа клеток белой крови. Главной патологической клеткой является лимфобласт, присутствуют пролимфоциты (однако отличить их от лимфоцитов довольно трудно - лишь по большей величине). В значительном количестве встречаются клетки Клейн-Гумпрехта-Боткина.*****58 Заболевание протекает достаточно длительно (в среднем от 6.5 до 20 лет). Течение основного заболевания нередко осложняется присоединившейся инфекцией, чаще всего - стафилококковой. Для рассмотренных видов лейкозов характерно увеличение лимфоузлов, достигающее особенно высоких степеней при хроническом лимфолейкозе.*****59

Миело-моноцитарный (моноцитарный) лейкоз характеризуется наличием в крови миелобластов и монобластов. Миелобласты представляют собой клетки средней величины, содержащие несегментированное темное ядро и бледно-розовую или бледно-фиолетовую зернистость. В сомнительных случаях, когда трудно отличить миелобласты от лимфобластов или недифференцированных клеток, ставится цитохимическая реакция на оксидазу, содержащуюся только в гранулах миелобластов. Положительный результат этой реакции подтверждает диагноз. Монобласты - это крупные клетки с бледно голубой протоплазмой и темно-фиолетовым, округлым или овальным ядром (в отличие от моноцитов, ядра которых имеют, как правило, бобовидную_форму). Данная форма лейкоза течет остро и преимущественно поражает людей старшего возраста.

Миелопролиферативный синдром объединяет целую группу лейкозов, общим признаком которых является пролиферация миелоидного ростка. Лейкозы, входящие в эту группу, могут быть и острыми, и хроническими.

К острым лейкозам этой группы относятся следующие.

Эритромиелоз (синдром Ди Гуглиельмо). При этой форме лейкоза отмечается пролиферация эритроидного и миелоидного ростков крови. Основными патологическим клетками крови являются эритробласты (ядросодержащие, бедные гемоглобином эритроциты) и миелобласты. Отмечаются также мегалобласты, что иногда приводит к постановке диагноза В12-дефицитной анемии. Однако терапия витамином В12 улучшения не вызывает, что и позволяет поставить правильный диагноз. Чаще протекает остро (максимально - до двух лет), но встречаются и хронические формы (до десяти лет).

Острый миелолейкоз (острый миелоз). Эта форма лейкоза характеризуется наличием в крови миелобластов, hiatus leucemicus и не резко выраженной анемией.

Острый миелосклероз характеризуется крайне тяжелым и быстрым течением. Как и для предыдущей формы характерным является наличие в крови миелобластов. Поскольку эта форма лейкоза сопровождается бурно прогрессирующим склерозом костного мозга, протекает она на фоне выраженной лейкопении. Из-за склероза костного мозга его пункционные биопсии являются трудно выполнимыми (так называемые «сухие пункции», почти не содержащие костномозговой ткани). Лечению практически не поддается.

В группу хронических форм миелопролиферативного синдрома включают четыре формы.

Полицетемия (polycetemia vera rubra - истинная красная полицетемия) развивается у людей старших возрастов (с пиком на пятом-шестом десятилетии жизни) и встречается у мужчин в полтора раза чаще, чем у женщин. Ведущим признаком полицетемии является резкое возрастание количества эритроцитов - до 10 000 000 в одном кубическом миллиметре. Столь же значительно повышается и показатель гематокрита, достигающий 90%. Показатель гематокрита, отражающий соотношение эритроцитарной массы и плазмы крови, в норме составляет 40-48% (у мужчин). Количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным, но чаще повышенным -лейкоциты до 20 000 и тромбоциты до 1 000 000 в одном кубическом миллиметре крови, а в некоторых случаях -и значительно больше. При увеличении количества всех форменных элементов крови говорят о панцитозе. Вязкость крови является значительно возросшей.

Течение полицетемии - длительное: при леченом заболевании с момента постановки диагноза до летального исхода проходит 13-15 лет.

Смерть наступает от тромбозов, эмболий, сердечной недостаточности или от присоединившихся других заболеваний системы крови (так, например, в 10% случаев в заключительной стадии процесса присоединяется острый миелоз, реже - хронический). Часто полицетемия переходит в остеомиелосклероз. В картине крови при «чистой» полицетемии патологических элементов не отмечается. При патологоанатомическом исследовании наблюдается гиперплазия костного мозга и красной пульпы селезенки.

Хронический миелоз встречается примерно в 25% случаев всех лейкозов и наиболее часто поражает людей в возрасте от 30 до 60 лет. Этот вид лейкоза протекает обычно в выраженной лейкемической форме: число лейкоцитов в периферической крови может колебаться в пределах от 50 000 до 300 000 в единице объема крови. В мазке отмечается, как правило, «полный набор» клеток миелоидного ряда - от миелобластов до зрелых сегментоядерных лейкоцитов.*****60 Обычно количество миелобластов не превышает 5%, хотя во время обострений этот процент может значительно увеличиваться. Характерным для миелолейкоза является наличие в клетках миелоидного ряда так называемой филадельфийской хромосомы (Ph1-хромосома), с делицией (укорочением) одного плеча, имеющей место в 21 паре. Не леченый хронический миелоз протекает достаточно стремительно, приводя к смерти в течение двух-двух с половиной лет. Современная терапия позволяет значительно продлить срок жизни таких больных (в отдельных случаях - до 10-12 лет).

Тромбоцитемия встречается крайне редко. При ней наблюдается сильнейшее возрастание количества тромбоцитов - до 5 000 000 в единице объема крови. Количество лейкоцитов является умеренно увеличенным, обычно развивается анемия. Костный мозг сильно гиперплазирован. Смерть чаще всего наступает от тромбоэмболических осложнений.

Остеомиелосклероз (миелосклероз с миелоидной метаплазией). При этой форме лейкоза вначале отмечается увеличение количества лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, позднее - значительное уменьшение. Развивается нормохромная или гипохромная анемия с выраженным анизоцитозом и пойкилоцитозом. В мазке крови также отмечается различное количество малодифференцированных предшественников эритропоэтического и лейкопоэтического рядов. Остеомиелосклероз прогрессирует медленно: средняя продолжительность жизни больных с момента постановки диагноза составляет около десяти лет. При патологоанатомическом исследовании в костном мозге отмечается выраженный миелофиброз и остеосклероз (увеличение и утолщение костных балок). Эти особенности затрудняют пункционные диагностические биопсии костного мозга - «сухие пункции». Остеомиелосклероз, помимо того, что он является самостоятельным заболеванием, в достаточно большом проценте случаев присоединяется к хроническому миелозу в его завершающей стадии.

Таковы основные виды лейкозов. Следует отметить, что в клинической практике в основном встречаются три формы лейкозов: острый недифференцированноклеточный (до 50% случаев), хронический лимфаденоз (до 25% случаев) и хронический миелоз (до 25% случаев). Таким образом, на все остальные формы лейкозов приходится не более 1-2% случаев.

191. Главные этиологические факторы лейкозов.

1. Ионизирующая радиация. Известно, что у рентгенологов лейкозы встречаются в несколько раз чаще, нежели у врачей других специальностей. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки, оставшихся в живых после атомной бомбардировки 1945 г., частота заболеваемости лейкозами была значительно выше, чем в среднем по Японии, причем количество заболевших лейкозами было тем меньшим, чем дальше данный контингент находился от эпицентра взрыва. Наконец, в эксперименте удалось показать этиологическую роль облучения в возникновении лейкозов.

2. Химические вещества. Установлена роль в возникновении лейкозов тех же самых веществ, которые вызывают злокачественные опухоли: метилхолантрена, дибензантрацена, дибензпирена. Кроме того лейкомогенным действием обладают бензол, толуол, ксилол, азокрасители, а также лекарственные препараты, относящиеся к метилбутадионовому и хлорамфениколовому рядам.

3. Вирусы. Вирусная природа некоторых лейкозов у животных является доказанной. Еще в 1910 г. Роус установил, что лейкоз у кур передается бесклеточным фильтратом органов больных лейкозами птиц. Пятьюдесятью годами позже за это открытие Роус был удостоен Нобелевской премии (в 1960 г.). Для человека таких доказательств долгое время не было. Более того, известны случаи, когда больная лейкозом женщина рожала здорового ребенка и, наоборот, у здоровой беременной новорожденный был болен лейкозом. Хотя у больных лейкозами в клетках белой крови обнаруживали включения, имеющие сходство с вирусными, тем не менее это не является доказательством вирусной природы лейкемий у человека, поскольку он (равно как и многие животные) является бессимптомным носителем ряда вирусов. Однако сейчас установлена одна форма лейкоза человека, вызванная ретровирусом. Это - Т-клеточный лейкоз - агрессивный злокачественный процесс, морфологическую основу которого составляют Т-лимфоциты. Вирус этого лейкоза имеет наименование HTLV (human T-lymphocyte virus). Это заболевание эндемично для юго-западных регионов Японии, некоторых стран Карибского бассейна и Центральной Африки. Для этой формы лейкоза доказана передача заболевания от одного человека к другому, в то время как остальные формы лейкозов не контагиозны.

192. Отличия картины крови при острых и хронических лейкозах.