Лейкотриены

Медиаторы аллергических и воспалительных процессов. Лейкоциты главный источник лейкотриенов. Лейкотриены образуются в результате окислительного метаболизма арахидоновой кислоты путем действия 5-липоксигеназы, которая приводит к нестабильному лейкотриену А₄, содержащему аллильный эпоксид. Этот промежуточный лейкотриен служит субстратом для двух различных специфических ферментов: лейкотриен А₄-гидролазы и лейкотриен С₄-синтазы, которые катализируют образование лейкотриена В₄ и цистеинил-лейкотриенов соответственно.

Два класса лейкотриенов в зависимости от их химической структуры и биологической активности:

а) цистеинил-лейкотриены, а именно лейкотриен C4, лейкотриен D4 и лейкотриен Е4, содержащие различные аминокислотные остатки.

б) лейкотриен В4 - дигидроксикислоту

Лейкотриены С4 и D4 являются активными контрактильными агентами гладкой мускулатуры дыхательных путей и сосудов, могут вызывать секрецию слизи и усиливать плазматическую эксудацию прямым воздействием на эндотелиальные клетки.

С другой стороны, лейкотриен В4 – активный хемокинетический хемотактильный агент. Эти активные липидные биоэффекторы синтезируются в ходе воспалительных реакций и их фармакологическая модуляция может существенно изменять клиническую картину, различных воспалительных патологиий.

Синтез лейкотриенов в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности этих клеток. При этом свободная арахидоновая кислота под действием 5-липоксигеназы превращается в лейкотриен A4, из которого затем образуется лейкотриен В4. При конъюгации лейкотриена В4 с глутатионом образуется лейкотриен С4. В дальнейшем лейкотриен С4 превращается в лейкотриен D4, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен Е4 (рис 21,22).

Лейкотриен В4 - первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа.

Лейкотриены С4, D4 и Е4 приводят к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Лейкотриены С4, D4 и Е4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. Эффект в 100 раз превышае аналогичный гистамина. У больных атопическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа. Для лечения бронхиальной астмы применяют блокаторы лейкотриеновых рецепторов - монтелукаст и зафирлукаст. Фактор активации тромбоцитов (тромбоцитоактивирующий фактор) (1-0- алкил-2-ацетил-CH-глицерил-3-фосфорилхолин) - образуется в различных клетках организма (лейкоциты, эндотелиальные клетки), относится к веществам с сильным биологическим действием (стимулирует агрегацию тромбоцитов). Синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах. Базофилы этот фактор не вырабатывают. ФАТ регулирует жизненно важные системы организма, такие как сердечно-сосудистая, иммунная, репродуктивная и центральная нервная. ФАТ является одним из ключевых регуляторов межклеточных взаимодействий и участвует в работе сложного ансамбля клеточных биорегуляторов, включающих простагландины, лейкотриены, TNF, интерлейкины, гистамин, серотонин и другие. Фактор активации тромбоцитов участвует в механизмах развития эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации в очаге воспаления, вызывает сильный бронхоспазм, эозинофидьную инфильтрацию слизистой дыхательных путей и повышение реактивности бронхов, которая может сохраняться в течение нескольких недель после однократной ингаляции. Из дерева гинкго выделен ряд алкалоидов - природных ингибиторов фактора активации тромбоцитов. Фактор активации тромбоцитов стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII (фактора Хагемана). Активированный фактор XII, в свою очередь, стимулирует образование кининов.

Метаболизм эйкозаноидов. Инактивируются в течение нескольких секунд в результате восстановления двойных связей и окисления гидроксигрупп.